ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты рандомизированного исследования STREAM (Strategic Reperfusion Early after Myocardial Infarction)

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
10 Апреля 2013

В ранние сроки после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST применение тромболитической терапии не менее эффективно, чем выполнение первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях.

Выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе в сочетании со своевременно выполненной коронарографией приводит к эффективной реперфузии миокарда у больных, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после развития клинических проявлений острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, но у которых невозможно выполнение первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях в течение 1 часа после первого контакта с медицинским работником. Однако, выполнение тромболитической терапии сопровождалось небольшим увеличением частоты развития внутричерепного кровоизлияния.

Предпосылки к проведению исследования

В соответствии с современными клиническими рекомендациями, при лечении больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМ-ST) предпочтительным подходом к достижению реперфузии считается первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях (ПЧВКА), но его эффективность зависит от своевременности выполнения. Поскольку большая часть больных не госпитализируется в те стационары, где имеется возможность выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), во многих регионах возникает проблема транспортировки больных в соответствующие учреждения. Несмотря на попытки решения такой проблемы, у большинства больных с ОИМ-ST, которые первоначально госпитализируются в стационары, где не проводят ЧВКА, в последующем такие вмешательства не выполняются в течение периода, соответствующего клиническим рекомендациям. Такая отсрочка обусловливает соответствующее увеличение частоты развития заболеваний и смертности.

Кроме того, имеется и проблема большой продолжительности периода между развитием симптомов заболевания и госпитализацией. Такая отсрочка доставки больного в стационар стала основанием для усовершенствования догоспитального лечения, которое включало регистрацию электрокардиограммы и выполнение тромболитической терапии (ТЛТ) на этом этапе лечения.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, что тактика лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после развития клинических проявлений инфаркта, тактика лечения, включающая выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе в сочетании с применением современных антиагрегантов и антикоагулянтов, а также при своевременно выполненной коронарографии, сопровождается частотой развития неблагоприятных исходов, которая сходна с таковой при выполнении первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях.

Структура исследования

Международное многоцентровое проспективное открытое исследование с параллельными группами; продолжительность наблюдения 30 дней.

Больные

В исследование включались больные мужчины и женщины, которые обращались за медицинской помощью в течение 3 ч после развития клинических проявлений заболевания, при наличии на зарегистрированной ЭКГ признаков острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (подъем сегмента ST изоэлектрической линии ≥2 мм или более не менее чем в 2 последовательных отведениях ЭКГ от конечностей или грудных), у которых невозможно было выполнить первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях в течение 1 часа после первого контакта с медицинским работником.

Вмешательство

В соответствии с результатами рандомизации, выполняемой до госпитализации больных, в группе начальной тактики лечения с использованием тромболитической терапии (группа ТЛТ), больным вводили тенектеплазу в сочетании с применением антиагрегантов и антикоагулянтов, с последующим выполнением коронарографии в течение 6—24 ч. В случаях, когда выраженность подъема сегмента ST в отведении ЭКГ, в котором она была максимальной, уменьшалась менее чем на 50%, а также при наличии клинических признаков неэффективной реперфузии в течение 90 мин после завершения ТЛТ, выполнялось так называемое спасительное чрескожное вмешательство на коронарных артериях.

Эффективность тромболитической терапии и первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях сравнивали в соответствии с локальными рекомендациями, которые включают раннее сопутствующее использование антиагрегантов и антикоагулянтов, а также применение в случае необходимости ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Доза тенектеплазы зависела от массы тела (30 мг при массе тела от 55 до 60 кг, 35 мг —от 60 до 70 кг, 40 мг — от 70 до 80 кг, 45 мг — от 80 до 90 кг и 50 мг при массе тела 90 кг или более). Применение тенектеплазы сочетали с введением низкомолекулярного гепарина эноксапарина (30 мг внутривенно болюсом с последующим подкожным введением в дозе 1 мг на 1 кг массы тела; у больных 75 лет или старше 0,75 мг на 1 кг массы тела) каждые 12 ч. У больных 75 лет или старше эноксапарин не вводили внутривенно болюсом. Антиагрегантная терапия включала прием клопидогрела в насыщающей дозе 300 мг (такая насыщающая доза не применялась у больных 75 лет или старше) с последующим приемом аспирина (по 150—325 мг в день), который затем использовался длительно по 75 —325 мг в день. Выполнение экстренной коронарографии в группе тромболитической терапии допускалось в любое время при наличии признаков нестабильной гемодинамики, электрической нестабильности миокарда, утяжеления ишемии, а также при увеличении выраженности подъема сегмента ST или в отсутствие его динамики, при которых, по мнению исследователя, требуется немедленное ЧВКА.

Рандомизация выполнялась с использованием интерактивной голосовой системы. В конечном итоге все больные доставлялись в лечебные учреждения, в которых имелась возможность выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Для исследовательских центров, располагавшихся на базе государственных больниц, в которых такой возможности не было, в случае необходимости перевода в лечебные учреждения, в которых была возможность выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях, организовывали транспортировку больных авиационным транспортом. Все случаи развития инсульта подтверждались централизованно членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель общей смертности, частоты развития кардиогенного шока (КШ), застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или повторного инфаркта в течение 30 дней после рандомизации. Кроме того, отдельно учитывали частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, а также учитывали частоту развития ишемического инсульта; внутричерепного кровоизлияния (ВЧК); кровотечений другой локализации, а также частоту развития других тяжелых неблагоприятных исходов.

Основные результаты

С 19 марта 2008 г. по 26 июля 2012 г. в 99 исследовательских центрах, расположенных в 15 странах, в исследование было включено 1915 больных. В целом были рандомизированы 1892 больных. В группе тромболитической терапии в ходе наблюдения был потерян контакт с 4 больными, а 1 больной отказался от продолжения участия в исследовании. В группе первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях был потерян контакт с больными. В большинстве случаев (у 81% больных) рандомизация была выполнена на этапе транспортировки в машине скорой помощи. Исходные характеристики больных обеих групп были сходными, за исключением наличия застойной сердечной недостаточности, которая чаще отмечалась в группе ПЧВКА.

Медиана продолжительности периодов между развитием симптомов инфаркта и первым контактом с медицинским работником и между рандомизацией была сходной в обеих группах. Медиана продолжительности периода между развитием клинических проявлений инфаркта и началом реперфузионной терапии (введение тенектеплазы болюсом или введение проводника в артерию) в группе тромболитической терапии и группе первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях достигала 100 и 178 мин соответственно (p<0,001). Как и предполагалось, медиана продолжительности периода до выполнения коронарографии была больше в группе ТЛТ по сравнению с группой ПЧВКА: она достигала 2,2 ч у 36% больных группы тромболитической терапии, у которых было выполнено спасительное или неотложное ЧВКА, и 17 ч для остальных 64% больных этой группы.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель общей смертности, частоты развития кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности или повторного инфаркта в течение 30 дней после рандомизации, в группе тромболитической терапии и группе первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях развились у 12,4 и 14,3% больных соответственно (ОР=0,86 при 95% ДИ от 0,68 до 1,09; p=0,21). Результаты расчета 95% ДИ ОР развития таких исходов в группе ТЛТ позволяют исключить относительное увеличения частоты неблагоприятных исходов на 9% (или абсолютное увеличение риска на 1,1%) по сравнению с выполнением ПЧВКА. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в заранее определенных подгруппах была сходной с частотой, установленной в ходе выполнения анализа в целом. Не было установлено статистически значимых взаимодействий между определенными характеристиками больных и применяемой тактикой лечения.

Следует отметить отмечаемую тенденцию к увеличению частоты развития кардиогенного шока и застойной сердечной недостаточности в группе первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях по сравнению с группой тромболитической терапии. Частота развития других неблагоприятных клинических исходов была сходной в обеих группах. По данным первой коронарографии, выполненной до чрескожного вмешательства на коронарных артериях, в группе ТЛТ статистически значимо чаще выявлялась проходимость коронарных артерий (КА).

В подгруппе больных, у которых требовалась неотложная коронарография, кровоток в коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, в 46,5% случаев соответствовал 0 или 1 степени по классификации TIMI. В подгруппе больных, у которых по экстренным показаниям не выполнялась коронарография, частота выявления кровотока, соответствующая 2 или 3 степени по классификации TIMI, достигала 13,2 и 72,8% соответственно. После выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях частота достижения проходимости коронарной артерии была высокой и почти одинаковой в обеих группах. У больных, которым выполнялось ЧВКА, в ходе вмешательства в обеих группах в 96% случаев был имплантирован 1 стент или более. В целом в группе тромболитической терапии по сравнению с группой первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях было выполнено статистически значимо большее число коронарных шунтирований и меньшее число чрескожного вмешательства на коронарных артериях.

Частота развития инсульта в обеих группах была очень небольшой, но частота развития как внутричерепного кровоизлияния, так и первичного ишемического инсульта была статистически значимо выше в группе ТЛТ по сравнению с группой ПЧВКА. После снижения дозы тенектеплазы у больных 75 лет или старше (в соответствии с поправкой к протоколу) случаи внутричерепного кровоизлияния не регистрировались (такой исход не развился ни у одного из 97 больных такого возраста), в то время как до принятия поправки к протоколу в этой возрастной подгруппе ВЧК развились у 3 из 37 больных (у 8,1% больных). Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте развития тяжелых кровотечений, отличных от внутричерепного кровоизлияния, которые в группе тромболитической терапии и группе первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях развились у 6,5 и 4,8% больных соответственно (p=0,11). Частота переливания крови также была сходной в группе ТЛТ и группе ПЧВКА и достигала 2,9 и 2,3% соответственно (p= 0,47).

Выводы

Выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе в сочетании со своевременно выполненной коронарографией приводит к эффективной реперфузии миокарда у больных, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после развития клинических проявлений острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, но у которых невозможно выполнение первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях в течение 1 часа после первого контакта с медицинским работником. Однако выполнение ТЛТ сопровождалось небольшим увеличением частоты развития внутричерепного кровоизлияния.

Комментарий

Результаты исследования STREAM свидетельствуют о том, что у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые обращаются за медицинской помощью в ранние сроки после развития его клинических проявлений, возможно достижение сходной частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной комбинированный показатель, как смерть от любой причины, развитие кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности или повторного инфаркта миокарда в течение 30 дней наблюдения, при использовании тромболитической терапии на догоспитальном этапе лечения и при выполнении первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях. Причем такие результаты были получены и в ходе анализа в подгруппах больных с определенными характеристиками.

Применяемая в ходе исследования тактика обеспечивала существенное уменьшение продолжительности периода между развитием симптомов инфаркта до реперфузии с помощью одной из применяемых тактик. Причем предполагалось, что возможная отсрочка достижения реперфузии при использовании ПЧВКА по сравнению с ТЛТ будет составлять более 1 ч.

Представляет интерес сравнение продолжительности периода между развитием симптомов заболевания до реперфузии в группах соответствующей тактики в исследовании STREAM и исследовании DANAMI-2 (Danish Trial in Acute Myocardial Infarction 2) [1], которое было наиболее крупным ранее выполненным исследованием, в ходе которого были установлены преимущества первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях по сравнению с тромболитической терапией, выполняемой после госпитализации. В исследовании STREAM медиана продолжительности периода между рандомизацией и применением вмешательства, направленного на достижение реперфузии, в группе ТЛТ и группе ПЧВКА достигала 100 и 178 мин соответственно, что было более чем на час меньше, чем медиана соответствующих периодов в исследовании DANAMI-2. Более того, продолжительность периода между применением тромболитической терапии и выполнением ЧВКА была существенно меньше в исследовании DANAMI-2 по сравнению с исследованием STREAM.

Следует отметить, что в обеих группах исследуемая тактика лечения применялась в сочетании с современной лекарственной терапией. Обязательное выполнение экстренной ангиографии примерно у 30% больных, включенных в группу тромболитической терапии, в соответствии с протоколом исследования, а также выполнение у остальных больных коронарографии в течение 24 ч с дополнительной реваскуляризацией при наличии показаний, по-видимому, повлияло на удовлетворительные результаты лечения в целом. Более частое выполнение коронарного шунтирования в группе тромболитической терапии, возможно, было связано с проведением ангиографии по менее экстренным показаниям, а также с принятием решения о реваскуляризации в более спокойных условиях. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования в группе ТЛТ отмечалась тенденция к снижению частоты развития кардиогенного шока и застойной сердечной недостаточности, а также достижению более полной реваскуляризации миокарда с помощью хирургических методов.

В ходе выполнения исследования довольно быстро (после включения в исследование примерно 20% от предполагаемого числа больных) стало очевидным увеличение риска развития ВЧК в группе тромболитической терапии у больных 75 лет или старше, что стало основанием для снижения дозы тенектеплазы у таких больных, что в последующем обусловило приемлемую безопасность применения тенектеплазы в этой возрастной группе.

При обсуждении результатов исследования следует сопоставить их с данными, полученными в ходе выполнения исследования ASSENT-4 PCI (Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention) [2], в котором сравнивалась эффективность применения фармакоинвазивной тактики по сравнению с первичным чрескожным вмешательством на коронарных артериях. Исследование ASSENT-4 PCI было прекращено досрочно в связи с увеличением частоты развития инсульта и тромботических осложнений в ранние сроки после вмешательства при обязательном выполнении у всех больных ЧВКА в течение 1—3 ч после выполнения тромболитической терапии независимо от наличия или отсутствия признаков успешности ТЛТ. Следует также отметить, что в отличие от применения оптимальной дополнительной лекарственной терапии, которая была определена в протоколе исследования, в исследовании ASSENT-4 PCI тактика применения антиагрегантов и антикоагулянтов была неоптимальной. Результаты, полученные в ходе выполнения исследования STREAM, подтверждают результаты других исследований, в которых тромболитическая терапия применялась в очень ранние сроки после развития клинических проявлений острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST [3], а также сочеталась с частым выполнением дополнительной реваскуляризации [4].

Авторы исследования отмечают ряд его преимуществ и недостатков исследования STREAM. Данное исследование было первым проспективным исследованием с включением достаточно большого числа больных, у которых результаты лечения оценивались после его применения в ранние сроки после развития клинических проявлений заболевания. В реальной клинической практике таких больных достаточно много. Учитывая несколько факторов, включая доступность финансирования, в целом отмечаемую тенденцию к увеличению частоты выполнения первичного чрескожного вмешательства на коронарных артериях, а также ограниченные возможности рандомизации и применения тромболитической терапии на догоспитальном этапе, авторы выбрали средний размер выборки и поисковый статистический подход к анализу полученных данных без выдвижения первичной гипотезы. Поскольку из исследования были исключены больные с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых была возможность выполнения ПЧВКА в течение 1 часа после первого контакта с медицинским работником, полученные в ходе исследования STREAM результаты не могут распространяться на таких больных. Точно так же нельзя определенно высказаться по поводу применимости полученных результатов к больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые обращаются за медицинской помощью более чем через 3 ч после развития клинических проявлений инфаркта, или к больным, характеристики которых не соответствуют критериям включения в данное исследование.

Цель исследования состояла в сравнении двух тактик достижения реперфузии, которые соответствуют клиническим рекомендациям для больных, обратившихся за медицинской помощью в ранние сроки после развития клинических проявлений инфаркта, у которых имеется вероятность поражения миокарда, имеющего большую площадь, а неотложное выполнение чрескожного вмешательства на коронарных артериях невозможно. СОР развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе тромболитической терапии по сравнению с группой ПЧВКА было статистически незначимым и достигало 14% (ОР=0,86 при 95% ДИ от 0,68 до 1,09). На основании ретроспективного анализа 95% ДИ ОР развития исходов, включенных в основной показатель, позволяет исключить относительное увеличение риска развития таких исходов на 9% (или абсолютного риска на 1,1%) при использовании ТЛТ по сравнению с первичным чрескожным вмешательством на коронарных артериях. Несмотря на то, что при планировании исследования заранее не определялись границы ДИ для анализа, в ходе которого бы проверялась гипотеза о том, что выполнение тромболитической терапии не менее эффективно, чем ПЧВКА, следует отметить, что обычно допустимые верхние границы ДИ для такого анализа находятся в диапазоне от 15 до 20% [5].

Таким образом, полученные в ходе исследования STREAM результаты свидетельствуют о возможности достижения эффективной реперфузии при использовании тактики применения тромболитической терапии на догоспитальном этапе или в ранние сроки при использовании современной антитромботической терапии в сочетании со своевременным выполнением коронарографии у больных с ОИМ-ST, которые обращаются за медицинской помощью в течение первых 3 ч после развития симптомов инфаркта, но при невозможности выполнения чрескожного вмешательства на коронарных артериях в течение 1 часа после первого контакта с медицинским работником. Однако следует отметить, что такая тактика сопровождается небольшим увеличением риска развития внутричерепного кровоизлияния.

ВЧК внутричерепное кровоизлияние
ЗСН застойная сердечная недостаточность
КА коронарная артерия
КШ кардиогенный шок
ОИМ-ST острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
ПЧВКА первичное чрескожное вмешательство на коронарных артериях
ТЛТ тромболитическая терапия
ЧВКА чрескожное вмешательство на коронарных артериях

Источник: Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P., et al. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. N Engl J Med 2013 Mar 10. [Epub ahead of print]

Литература

  1. Andersen H.R., Nielsen T.T., Rasmussen K., et al. A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349:733—742.
  2. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet 2006;367:569—578.
  3. Brouwer M.A., Martin J.S., Maynard C., et al. Influence of early prehospital thrombolysis on mortality and event-free survival (the Myocardial Infarction Triage and Intervention [MITI] Randomized Trial). Am J Cardiol 1996;78:497—502.
  4. Westerhout C.M., Bonnefoy E., Welsh R.C., et al. The influence of time from symptom onset and reperfusion strategy on 1-year survival in ST-elevation myocardial infarction: a pooled analysis of an early fibrinolytic strategy versus primary percutaneous coronary intervention from CAPTIM and WEST. Am Heart J 2011;161:283—290.
  5. Kaul S., Diamond G.A., Weintraub W.S. Trials and tribulations of non-inferiority: the ximelagatran experience. J Am Coll Cardiol 2005;46:1986—1995.