ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Приобретенная гемофилия

Обзор подготовила Евсютина Ю.В.
23 Октября 2013

Классическая гемофилия – наследственное заболевание крови, причиной развития которого является дефицит факторов свертывающей системы VIII или IX. Обычно первые симптомы проявляются в раннем возрасте кровотечениями и кровоизлияниями в суставы [1]. Приобретенная гемофилия относится к редким патологиям, в ее основе лежит продукция аутоантител, которые приводят к инактивации эндогенного фактора VIII.

Эпидемиология

Приобретённая гемофилия встречается намного реже, чем наследственная, ее распространенность составляет 2 на 1 000 000 населения. Мужчины и женщины подвержены развитию этого заболевания в равной степени, обычно первые симптомы возникают в возрасте 50-60 лет и старше. В одном из популяционных исследований (n=249) средний возраст пациентов, был 64 года (от 8 до 93) [2]. В национальном проспективном исследовании, проведенном в Великобритании, средний возраст, в котором манифестировало заболевание, составил 78 лет, только 15% пациентов были в возрасте менее 65 лет [3].

Необходимо отметить, что только у 40% пациентов, удается установить причину развития приобретенной гемофилии: злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, прием лекарственных препаратов или беременность [4].

Клиническая картина

У пациентов с подозрением на приобретенную гемофилию необходим тщательный сбор анамнеза, так как в некоторых случаях лекарства, принимаемые пациентом, могут быть причиной развития заболевания (антибиотики – пенициллины, сульфониламиды, ципрофлоксацин; иммуномодуляторы - интерферон, флударабин; психотропные препараты – фенитоин, флупентиксол, зуклопентиксол; антиагрегантные препараты – клопидогрел [1].

В отличие от врожденной гемофилии, при которой наблюдаются кровоизлияния в суставы и мышцы, у пациентов с приобретенной гемофилией обычно отмечаются спонтанные обширные гематомы или острые кровотечения без каких-либо предшествующих признаков нарушения свертываемости крови или анемии вследствие скрытого кровотечения. Могут наблюдаться гематурия, внутрибрюшные и интрацеребральные кровотечения. Достаточно часто при приобретенной гемофилии возникают персистирующие, некупирующиеся кровотечения после хирургического вмешательства [5].

Диагностика

Лабораторная диагностика основана на выявлении удлиненного активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и снижении уровня VIII фактора. Уровень тромбина и протромбинового времени находится в пределах нормальных значений. Количество тромбоцитов и их функциональная активность также не изменяются. Большое значение для постановки правильного диагноза является обнаружение аутоантител к фактору VIII. Чаще всего выявляют поликлональные IgG4 антитела (реже IgA или IgM). Большая часть антител образуется к домену 44-KD А2 и/или 72-KD С2 фактора VIII [4].

Лечение

Существует два основных подхода к лечению приобретённой гемофилии. Первый – остановка острых кровотечений, второй – длительная иммуносупрессивная терапия.

Лечение острых кровотечений

Основу терапии составляет введение активированного протромбинового комплекса (FEIBA, содержит факторы VII, IX и X или NovoSeven® (рекомбинантный активированный фактор VII) [6]. Оба препараты показали свою эффективность при лечении острых кровотечений у пациентов с приобретенной гемофилией. FEIBA применяется в дозе 50-100 ЕД каждые 8-12 часов в виде внутривенных инфузий, максимальная доза не должна превышать 200 ЕД/кг массы тела в течение 24 часов, так как это может привести к развитию венозных тромбозов. Одно из проведенных ретроспективных исследований, включавшее 34 пациента с острыми кровотечениями, продемонстрировало клинический ответ на введение 75 ЕД/к г каждые 8-12 часов у 86% пациентов с приобретенной гемофилией [7]. Другим лекарственным препаратом доказавшим свою способность купировать острые кровотечения, является NovoSeven®. В исследовании с 139 пациентами с приобретенной гемофилией, его эффективность составила 95% при введении 90-120 ЕД/кг каждые 3 часа до полной остановки кровотечения [8]. Вместе с рекомбинантным активированным фактором VII(в отличие от FEIBA) необходимо введение транексамической кислоты.

Иммуносупрессивная терапия

Пациенты с приобретенной гемофилией нуждаются в назначении длительной иммуносупрессивной терапии, в основе которой лежит использование преднизолона в дозе 1 мг/кг массы тела в комбинации с циклофосфамидом 50-100 мг в день. Альтернативой такому лечению может служить назначение азатиоприна. Однако, при снижении дозы препаратов или при полной их отмене, часто возникают рецидивы острых кровотечений, что требует проведения пульс-терапии. В последнее время при лечении пациентов с приобретенной анемией стал применяться ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело), который изначально использовали в лечении лимфом [9]. У пациентов с приобретенной гемофилией применяют микофенолат, однако, учитывая небольшой клинический опыт его использования, его назначают только пациентам, не ответивших на другие препараты [10].

Литература

  1. Paul Giangrand. Acquired hemophilia. Traitement of hemophilia. November 2012- №38.
  2. Yee TT, Taher A, Pasi KJ, Lee CA. A survey of patients with acquired haemophilia in a haemophilia centre over a 28-year period. Clinical and Laboratory Haematology 2000;22(5):275-278.
  3. Collins PW, Hirsch S, Baglin T, Dolan G, Hanley J, et al. Acquired haemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organistaion. Blood 2007;109(5):1870-1877.
  4. Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, Ingerslev J, Kessler C et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired haemophilia. Haematologica. 2009;94(4):566-575.
  5. Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez- Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. British Journal of Haematology 2003;12(1): 21-35.
  6. Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing activity. Haemophilia. 2004;10(2):169-173.
  7. Aledort LM. FVIII inhibitor bypassing activity (FEIBA)- addressing safety issues. Haemophilia. 2008;14:39-43.
  8. Sumner MJ, Geldziler BD, Pedersen M, Seremetis S. Treatment of acquired haemophilia with recombinant activated FVII: a critical appraisal. Haemophilia. 2007;13:451-461.
  9. Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired haemophilia A: a systematic review. Clinical reviews in Oncology/Hematology 2007; 63(1): 47-52.
  10. Lee YS, Ng HJ. Mycophenolate in the remission induction of a patients with acquired haemophilia A. Haemophilia 2010; 16 (1):179-189.