Соматическая мутация NLRC4 с низким соотношением может являться причиной аутовоспалительных заболеваний с поздним началом

Цель: Описать генетическую основу аутовоспалительного заболевания с поздним началом, характеризующимся артритом, рецидивирующей лихорадкой и кожной сыпью.
Дизайн: Экспериментальное исследование.
Методы: С целью идентификации патогенной соматической мутации было проведено полное секвенирование экзома/генома и цифровой капельный ПЦР (ddPCR). С целью определения признаков воспаления и изучения патогенетического механизма применялись секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq), внутриклеточное окрашивание цитокинов, количественное ПЦР, иммуногистохимия и вестерн-блоттинг.
Результаты: В рамках работы удалось выявить соматическую мутацию в белке NLRC4 (p.His443Gln) с самым высоким коэффициентом мозаичности в моноцитах пациента (5,69%). Соматическая мутация приводила к конститутивной активации NLRC4, спонтанной агрегации спек-подобного белка, ассоциированного с апоптозом, содержащего С-концевой домен активации каспазы (ASC), гиперактивации каспазы-1 и увеличению продукции интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-18. Кроме того, удалось добиться эффективной супрессии продукции воспалительных цитокинов воздействием на гасдермин D, что может являться новым способом лечения пациентов с аутовоспалительным синдромом, ассоциированным с NLRC4.
Выводы: В рамках работы в лейкоцитах пациента с аутовсопалительным заболеванием с поздним началом удалось выявить соматическую мутацию белка NLRC4, специфично усиливающую воспалительный ответ миелоидных клеток.

Источник: ard.bmj.com/content/early/2022/04/14/annrheumdis-2021-221708