ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Современная терапия АГ: когда 1 + 1 > 2?

Напалков Д.А.
05 Мая 2014

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Сейчас профессор Напалков Дмитрий Александрович расскажет нам, если к одному прибавить один, как может получиться больше двух. Это современная терапия.

Дмитрий Александрович Напалков, профессор, доктор медицинских наук:

– Наверное, у меня будет более сложная задача, чем у Марата Владиславовича, потому что каждый раз, когда я слышу выступления, касающиеся такого класса препаратов как статины, все время слышишь для себя что-то новое. Действительно, эта тема сейчас очень актуальна, постоянно какие-то новые пересмотры, новые тактики, новые подходы, я не очень, Марат Владиславович, согласен с американским подходом, как вы считаете, эта калькуляция снижения процентов, наверное, в американской нации, которая активно считает, какое количество процентов…

Марат Владиславович Ежов,старший научный сотрудник::

– Да, налоговые вычеты, калории…

Наполков Д.А.:

– Налоги, да, оно, может быть, подходит. Но, если мы уйдем от целевых показателей, и возьмем это за ориентир, мне кажется, мы уйдем в никуда, то есть опять это все размоется…

Ежов М.В.:

– Мне кажется, цель – это прекрасно, еще со времен Робин Гуда.

Наполков Д.А.:

– Особенно, когда цель благородная.

Ежов М.В.:

– Человек должен видеть цель и опираться, и дальше использовать методы для достижения этой цели.

ВЕДУЩАЯ:

– Ну, а что 50 процентов, чем вам не цель?

Наполков Д.А.:

– 50 процентов, оно ведь звучит, по большому счету, в европейских рекомендациях, ориентир.

Ежов М.В.:

– Это не цель, это дельта, Оксана Михайловна, а дельта – это понятие растяжимое.

Наполков Д.А.:

– Что касается 1+1 больше двух, на самом деле, наверное, именно потому, что вот таких чистых, отдельно взятых больших клинических исследований по артериальной гипертензии в последние годы мы не наблюдаем. Сейчас все, что происходит глобально на этой ниве, это попытка пересчета, переоценки, пересмотра данных давно уже прошедших исследований для того, чтобы понять – а что же лучше?

В настоящее время мы действительно можем сказать, что мало просто снижать уровень артериального давления, то есть это очень хорошо, тут большие перспективы, нам есть куда работать, есть куда развиваться. Но, безусловно, важным компонентом этого подхода является еще и реализация чуть больше, чем просто антигипертензивного эффекта. То, что мы знаем, опять-таки возвращаясь к проблеме статинов, очень люблю это цитировать, это плейотропные эффекты, если мы говорим об антигипертензивной терапии. Есть повод задуматься, хотя таких прямых, четких указаний, наверное, как обычно, у нас с вами нет.

И все-таки, когда были обнародованы европейские рекомендации, мы хотели получить нечто большее, чем очередной шестигранник, где крайне не рекомендована, по-прежнему, оказывается комбинация, которую мы давно знали, ингибитор АПФ с блокатором ангиотензинных рецепторов, а при той или иной доли допущения, в общем, все остальные варианты. И особенно мне нравится блок – другие антигипертензивные препараты, которые включают в себя дополнительно 3-4 указания, включая альфа-адреноблокаторы и ряд других препаратов, петлевые диуретики, вот тут, конечно, вызывает вопрос. Врач на приеме себе представляет эту схему и думает: «А что же конкретно пациенту назначить?». На самом деле такого однозначного ответа на этот вопрос нет.

Если нам с вами пойти дальше, мы начинаем активно пытаться понять, что существует в отношении доказательной базы. Она уже сформирована, глобально ничего нового даже за последние 5 лет нет, и мы пытаемся сегодняшним нашим небольшим сообщением сфокусироваться на двух наиболее часто используемых в нашей практике комбинациях, это сочетание ингибиторов АПФ либо с диуретиками, либо с антагонистами кальция.

Это не напрасно, и, собственно идея использовать ингибиторы АПФ в качестве базового подхода уходит в ХХ век. Если вспомнить исследование HOPE рамиприл, ингибиторы АПФ, первый показал прекрасный результат в плане снижения всего, чего только можно, начиная от инсульта и риска развития диабета, заканчивая декомпенсацией сердечной деятельности, развития сердечной недостаточности, даже риск развития фибрилляции предсердий.

Когда мы берем и сравниваем исследования, можно их поставить практически рядом, HOPE, EUROPA и PEACE, где были использованы рамиприл, периндоприл, трандолаприл, обращаю ваше внимание на то, что все-таки мы видим эволюцию подходов в целом к пациенту, который имеет артериальную гипертензию.

Если исследование HOPE посмотреть, то не больше трети пациентов получали гиполипидемическую терапию. В исследовании EUROPA, где все пациенты имели ишемическую болезнь сердца, как и в исследовании PEACE, это уже было почти 60% пациентов, в исследовании PEACE 72%.

Влияют ли статины на прогноз? Думаю, сейчас Марат Владиславович развеял все сомнения, если кто-то еще в этом сомневается, я думаю, что нашу аудиторию не надо в этом убеждать, конечно же нет, и таким образом, это уже комплексный подход к лечению этих пациентов.

Маленький момент, все-таки в исследовании HOPE цифры недостоверны, но с точки зрения в целом популяции, это были такие пациенты, наиболее подходящие под определение «гипертоник». В исследовании EUROPA средний уровень давления уже стремился к повышенному, нормальному, в исследовании PEACE тоже. То есть, по большому счету, препараты из группы ингибиторов АПФ использовались даже не столько, как антигипертензивные средства, сколько как компонент общей комплексной терапии. И основная идея их применения была реализация принципа органопротекции.

Здесь очень интересно, если мы даже возьмем ишемическую болезнь сердца, а рано или поздно мы хотим защитить гипертоника от развития тех или иных форм ишемической болезни сердца, и вот Марат Владиславович только что рассказывал о том, как трагично на фоне абсолютного такого спокойствия и полного здоровья вдруг может возникнуть инфаркт Миокарда у практически здорового пациента, мы видим, что препараты получается не столь равны. С одной стороны, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, если мы берем, к примеру, класс дигидропиридинов, примерно одинаково снижает уровень систолического артериального давления, и понятно, чем они более эффективно снижают, тем лучше. Тем не менее, ингибиторы АПФ с учетом данных исследований, которые уже были проведены, а это почти 28 исследований, 180 тысяч пациентов, все-таки лучше защищают пациентов по сравнению с антагонистами кальция от развития ишемической болезни сердца в целом, здесь отдельно не берется инфаркт, это вообще развитие ИБС.

Но если мы возьмем профилактику инсульта первичную, то здесь мы обратим внимание на то, что антагонисты кальция работают лучше. Здесь, конечно, можно обсуждать механизмы, прямую вазодилатацию, но, тем не менее, факт остается фактом. Возможно, чуть больше моментов лежат за пределами снижения артериального давления, и здесь возможны дискуссии, интерпретации, комментарии, но факт остается фактом.

Поэтому совершенно неудивительно, что уже относительно недавно, хотя этому систематическому обзору почти шесть лет, было обращено внимание на то, что такой хорошо и давно используемый как золотой стандарт терапии дигидропиридиновый антагонист кальция амлодипин, с точки зрения профилактики инсульта, если мы с вами возьмем левый столбик, мы видим исследования, которые уже давным-давно завершились, мы все их знаем, это ALLHAT, ASCOT, CAMELOT, VALUE и так далее, так вот оказалось, что амлодипин перевешивал с точки зрения пользы и ингибиторы АПФ разные, которые мы с вами видим – эналаприл, лизиноприл и другие препараты, и сартаны – ирбесартан, валсортан, кандесартан в отношении первичной профилактики инсульта, очень интересный факт.

В отношении профилактики инфаркта он был равнозначен ингибиторам, но перевешивал сартаны. Очень интересный момент, и насколько я знаю, действительно в Европе сейчас даже пытаются активно позиционироваться новые показания для амлодипина, про который можно сказать – а что еще можно про него сказать, мы про него все знаем, используем, любим, но принципиальных новостей вроде бы про препарат нет. Так вот новые показания именно не просто лечение артериальной гипертензии, а уменьшение риска развития инсульта, инфаркта у пациентов с артериальной гипертензией. Интересная позиция, но которая подогревает интерес к такому действующему веществу, как амлодипин.

Появление на мировой арене в свое время периндоприла тоже произошло благодаря тому, что первично амлодипин должен был вытащить периндоприл на сцену, и потом мы должны были посмотреть, а что из этого получится. Действительно, оказалось, что получилось очень неплохо. Если мы посмотрим исследование ASCOT, прекрасный тандем, который однозначно побил в то время абсолютно альтернативную, нормальную комбинацию мощного бета-блокатора, хотя не самого кардиоселективного, и тиазидный диуретик.

Если мы с вами посмотрим на конечные точки, то выделенное желтым – это то, почему действительно комбинация амлодипин с периндоприлом достоверно превзошла альтернативную комбинацию. Обращаю внимание, что вроде бы бета-блокатор был в группе атенолол тиазидный диуретик, но по общим коронарным событиям, сердечнососудистым событиям и процедурам и даже общей смертности, все-таки терапия амлодипином и периндоприлом оказалась лучше, но не говоря о том, что новые случаи сахарного диабета, новые случаи поражения почек – это тоже совершенно не тот момент, ради которого мы будем назначать терапию, если у нас есть что-то лучше. Поэтому, конечно, комбинация амлодипина и периндоприла в настоящее время привлекает огромное внимание.

Несмотря на то, что в исследовании ACCOMPLISH была немного другая комбинация, там был амлодипин, но в качестве ингибитора АПФ использовался беназеприл, отсутствующий у нас на российском фармацевтическом рынке, тем не менее, это исследование даже в большей степени перевернуло представление наше о антигипертензивной комбинированной терапии, и очень важный блок появился в европейских рекомендациях 2013-го года, в том числе с упоминанием этого исследования.

Обращаю внимание, что здесь вполне достойное, корректно спланированное исследование. Это не игра в поддавки на уровне XXI века, когда мы берем заведомо проигрышные препараты, а действительно очень логично исследователи взяли комбинацию ингибитора АПФ с достойным антагонистом кальция, пролонгированным амлодинином, не в смысле формы, амлодипин имеет из этой группы самый длинный период полувыведения, и тут же ингибитор АПФ комбинировался с гидрохлортиазидом.

Если мы с вами вспомним отечественные рекомендации по артериальной гипертензии и зарубежные 2009 года, то мы обратим внимание на то, что эти две комбинации ингибитор АПФ + антагонист кальция, ну, либо сартан вместо ингибитора, и, соответственно, ингибитор АПФ + тиазидный диуретик считаются базовыми для большинства пациентов с артериальной гипертензией, которым требуется проведение комбинированной антигипертензионной терапии.

Опять-таки, что тоже важно, это были реальные пациенты из нашей клинической практики. Обратите внимание, мужчины и женщины старше 55 лет, уровень систолического давления выше 160-ти, то есть это не игра в поддавки, якобы гипертоники, они действительно были гипертониками, это пациенты не просто с моногипертонией, наличие сердечнососудистых заболеваний, поражения органов-мишеней и даже хроническая болезнь почек – это то, с чем они были представлены.

И посмотрите, что получилось, вот то самое дополнительное – одинаковое снижение артериального давления, абсолютно кривые совпадают, на левой половине слайда, систолическое и диастолическое, обе комбинации обладают достойным антигипертензионным эффектом. Но интересный момент – частота по первичной конечной точке – и вот здесь 20-процентное достоверное преимущество комбинации беназеприла, ингибитора АПФ в сочетании с амлодипином.

Это публикация 2008 года, мы с вами видим то, что вошло в современные рекомендации, где не четко, но сказано, да, на самом деле, не много исследований существует, всего три упоминается, это, помимо исследования ACCOMPLISH, это исследования FEVER, где антагонист кальция с диуретиком сравнивался, и в том числе, это уже упомянутое выше исследование АSCOT, где сразу бралась комбинированная терапия. Если задуматься, таких исследований очень мало, их всего три. Чаще в исследованиях все начинается с монотерапии, потом что-то добавляется, иногда по протоколу, иногда по решению врача, вот тут, конечно, возникает ситуация далекая от нашей клинической практики.

Я думаю, что в подавляющем большинстве случаев мы с вами назначаем комбинированную антигипертензивную терапию. И вот это преимущество действительно, которое появляется. Я думаю, что совершенно неслучайно интерес к этой комбинации – ингибитора АПФ и антагониста кальция сейчас присутствует на нашем фармацевтическом рынке и, в частности, такая комбинация как периндоприл и амлодипин входит в настоящее время в состав генерического препарата компании КRKA Дальнева, в разных комбинациях эти препараты там присутствуют.

Обращаю внимание и на анализ по отдельным составляющим конечных точек. Посмотрите, и сердечнососудистая заболеваемость и смертность, и такой момент, как коронарная реваскуляризация. Можем ли мы медикаментозной консервативной терапией позволить пациенту уменьшить вероятность того, что и ему будет предпринята подобная процедура, порой довольно сложная и не всегда со стопроцентным результатом. Да, у нас есть такая возможность, это действительно очень большой важный момент для того, чтобы мы это узнали.

А вот еще интересные данные, это уже очередной пересчет, пересмотр исследования того же ACCOMPLISH, которое было опубликовано в 2010 году в Ланцете, уже более свежая информация, и мы видим, что на фоне комбинации ингибитора АПФ, беназеприл в сочетании амлодипином, замедляется прогрессирование хронической болезни почек. Это происходит гораздо лучше по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и гидрохлортиазидом.

Здесь можно спорить по поводу того, как интерферируют эти препараты, как они совместно работают. Я не думаю, что это исследование делает автоматически амлодипин препаратом с доказанным мощнейшим нефропротективным действием, тем не менее, долгие годы считалось, что антагонисты кальция все-таки из группы верапамила, скорее, обладают такой выраженной нефропротекций, а амлодипин находился на задворках.

Относительно недавно были опубликованы данные исследования по амлодипину, который также добавлялся к терапии либо ингибитороами, либо сартанами у пациентов в артериальной гипертензией и на гемодиализе. Это действительно очень сложные пациенты, и часто возникает вопрос – а чем таких больных лечить? Так вот добавление амлодипина к общей антигипертензивной терапии этих пациентов не влияло на общую смертность, что было честно и неудивительно – один препарат не решит таких серьезных проблем – но снижало риск сердечнососудистых событий в этой группе. Пациенты, которые продолжали получать гемодиализ реже подвергались коронарным реваскуляризациям, реже имели инфаркт миокарда и инсульт. Разве это плохо? По-моему, это замечательно. Это действительно наши новые возможности, о которых мы должны говорить.

Надо помнить о том, что фиксированные комбинации повышают не только приверженность лечению, ориентировочно 20% по данным такого мета-анализа разных когортных и взятых отдельно исследований, около 18 тысяч пациентов, а продолжительность лечения, что особенно радостно, они увеличивают почти на 50%. Никто не будет спорить с тем, что препараты действуют на пациента только в том случае, если он их принимает, а если это дело прекращается, то, конечно, благополучно все и уходит.

Хочу обратить внимание на менее значимое с точки зрения доказательности, но, тем не менее, довольно большое исследование, которое позиционирует место современной комбинации периндоприл + амлодипин, причем, в этой ситуации доза может быть довольно небольшой, всего 4 миллиграмма периндоприла и амлодипина. И в качестве конечных точек, конечно, здесь за столь непродолжительный период наблюдения, всего лишь два месяца, бралось лишь изменение артериального давления, но, тем не менее, меня впечатлили вот эти цифры. Это возможности. Ведь очень часто для нас возможности антигипертензивной терапии тоже важны. Мы можем сколь угодно назначать очень мною любимую и ценимую комбинацию индапамид и периндоприл, это такой комплексный препарат, который входит в состав такого дженерика ко-пиренева, но все-таки его антигипертензивный эффект не столь велик. Он достаточно мягкий, он хороший, он прекрасно переносится пожилыми пациентами, если мы берем средние дозы, но порой для пациентов, для которых уже не эффективна двухкомпонентная терапия, и для пациентов с артериальной гипертензией третьей степени, когда систолические цифры повышаются выше 180-ти, конечно, нам нужно оружие помощнее. И если этот арсенал может быть расположен в одной таблетке, как в ситуации фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин, это неплохо.

Посмотрите, что происходило – возможность снизить уровень систолического давления на 60 миллиметров ртутного столба, а диастолического на 30. Даже не хочу говорить, насколько это действительно снижает риск, даже если пациенты не имеют никаких сопутствующих заболеваний. И то, что этот эффект достигается довольно быстро, уже через 15 дней, и самое главное, что эффект нарастает и закрепляется. Я думаю, что это очень важно в плане сохранения лечения и приверженности ему.