Цель.
Оценить эффективность и безопасность инфликсимаба в лечении неспецифического язвенного колита (НЯК) в популяции.
Введение.
НЯК - хроническое заболевание, склонное к рецидивированию, и характеризующееся воспалением слизистой оболочки толстой кишки. Несмотря на большое число препаратов, использующихся для лечения язвенного колита, таких как, 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), кортикостероиды, иммуномодуляторы, не всегда удается добиться ремиссии заболевания, а порой, терапия вышеперечисленными препаратами сопровождается развитием серьезных побочных эффектов.
Внедрение в клиническую практику антагониста фактора некроза опухоли альфа – инфликсимаба, помогло значительно улучшить прогноз течения язвенного колита. Подтверждением сказанному служат опубликованные ранее исследования (Active Controlled Ulcerative Colitis Trial), которые показали, что инфликсимаб намного эффективнее, чем плацебо. Результаты ретроспективных обсервационных исследований демонстрируют, что инфликсимаб является «спасительным» методом ухода от колэктомии при развитии острого, тяжелого, стероид-рефрактерного НЯК.
Несмотря на возможное развитие таких побочных эффектов как, реакции на введение препарата и оппортунистические инфекции, большая часть пациентов переносит терапию удовлетворительно.
Однако, необходимо отметить, что львиная часть исследований, посвященных эффективности инфликсимаба в лечении НЯК, проведена в западных странах, что учитывая, расовые и этнические отличия стран Азии, диктует необходимость инициирования собственных исследований в этом регионе.
Материалы и методы.
В мультицентровое, ретроспективное исследование были включены данные обо всех пациентах из 16 госпиталей Кореи, которые хотя бы один раз получали инъекции инфликсимаба для лечения активного язвенного колита.
Диагноз НЯК устанавливался по наличию всех трех следующих критериев: анамнез типичной диареи или наличие крови или гноя в стуле в течение более, чем 4 недель; типичная эндоскопическая картина по данным проведенной сигмоскопии или колоноскопии; гистологические признаки заболевания, найденные при морфологическом исследовании биоптатов. Согласно Монреальской классификации степень поражения толстой кишки оценивалась следующим образом: проктит – пораженный участок до 15 см выше анального канала, левосторонняя форма – пораженный участок кишки до селезеночного изгиба, тотальная форма – поражение толстой кишки выше селезеночного изгиба. В исследование включались пациенты с активной формой заболевания (≥ 6 баллов по шкале Mayo). Сумма баллов по данной шкале оценивалась до первого внутривенного введения инфликсимаба, через 2 и 8 недель от начала лечения. Также пациентам проводилось измерение СОЭ, С-реактивного белка и эндоскопическое исследование (сигмоскопия или колоноскопия).
Клинический ответ на лечение оценивался на основании снижении суммы баллов по шкале Mayo не менее, чем на 3 балла (или 2 балла по частичной шкале Mayo (без эндоскопического исследования) и снижении не менее, чем на 30% суммы баллов по шкале, использующейся для оценки количества крови в стуле. Клиническая ремиссия определялась по снижению суммы баллов по шкале Mayo до 2 или меньше.
Результаты.
В исследование было включено 134 пациента с НЯК, которые получали не менее одной инъекции инфликсимаба в период с 2002 по 2012 год. Средний период наблюдения составил 13.3 ± 14.9 месяцев. Около 90% инъекций препарата было выполнено с октября 2010 года (в 2010 году Korean Food and Drug Administration разрешила к применению инфликсимаб у пациентов с НЯК).
Число мужчин и женщин было равно 1.6:1, средний возраст, в котором был установлен диагноз, составлял 34 ± 14 лет. Практически половина пациентов имела тотальную форму язвенного колита.
До начала лечением инфликсимабом все пациенты получали кортикостероиды, 119 (89%) пациентов получали плюс к этому препараты 5-АСК и 95 (71%) – иммуномодуляторы. Несмотря на предшествующую терапию, 77 больных (57%) имели высокую степень активность заболевания. Сумма баллов по шкале Mayo составляла 9.9 ± 1.5 баллов. Основные лабораторные показатели до начала исследования имели следующие значения: С-реактивный белок 3.1 ± 4.0 мг/дл, СОЭ 37.1 ± 25.5 мм/ч, гемоглобин 11.5 ± 2.1 г/дл, альбумин 3.6 ± 0.7 г/дл.
Терапия инфликсимабом.
Показаниями к началу терапии инфликсимабом служили: острый тяжелый НЯК в 28% случаев, стероид-зависимый язвенный колит (38%,) и стероид-рефрактерный НЯК (34%).
Из 119 пациентов, начавших терапию, 103 (87%) препарат вводился три раза согласно курсу лечения, 9 пациентов уже находились на терапии инфликсимабом (во время включения в исследование) и 7 больных были исключены из исследования после первой инъекции из-за развития побочных реакций или не ответа на терапию.
Из 103 пациентов, 90 получали инфузии инфликсимаба каждые 8 недель. 13 пациентов прекратили терапию из-за его неэффективности (3), развития нежелательных лекарственных реакций (3), экономических трудностей (3) и исключения из исследования врачами (6). Стандартная доза препарата составляла 5 мг/кг массы тела.
120 пациентов (90%) получали дополнительную к инфликсимабу терапию: 51 – кортикостероиды, 35 – иммуномодуляторы и 34 – кортикостероиды + иммуномодуляторы.
Эффективность.
После первой инъекции инфликсимаба 107 пациентов (80%) имели клинический ответ на второй неделе согласно шкале Mayo. Среди них у 35 больных (26%) отмечалась клиническая ремиссия.
На 8 неделе лечения из 113 пациентов, у 98 (87%) имелся клинический ответ на терапию, 51 пациент (45%) - находились в ремиссии.
Эндоскопическое исследование было проведено 81 больному после начала лечения и у 47 из них (58%) отмечалось заживление слизистой. У 79% пациентов, которые имели клиническую ремиссию на 8 неделе лечения, была диагностирована также и эндоскопическая ремиссия.
Из 85 пациентов, которые наблюдались более 6 месяцев от включения в исследование, 44 (52%) находились в ремиссии, 16 (19%) - имели легкую степень течения заболевания и 25 (29%) – среднюю или тяжелую.
Предикторы ответа на терапию инфликсимабом.
Пациенты, которые до начала лечения инфликсимабом, имели следующие показатели, намного лучше отвечали на терапию: не получали до этого иммуномодуляторы (OR = 2.69, 95% CI: 1.13–6.44, P = 0.03), уровень гемоглобина ≥ 11.5 г/дл (OR = 3.26, 95% CI: 1.46–7.29, P = 0.004), уровень С-реактивного белка ≥ 3 мг/дл (OR = 1.16, 95% CI: 1.01–1.34, P = 0.04), клинический ответ на 2 неделе лечения (OR = 11.71, 95% CI: 2.58–53.11, P = 0.001).
При длительном периоде наблюдения, факторами успешной терапии являлись: клиническая ремиссия на 8 неделе OR = 4.30, 95% CI: 1.37–13.51, P = 0.01), уровень гемоглобина ≥ 11.5 г/дл (OR = 2.86, 95% CI: 1.035–9.92, P = 0.04), заживление слизистой по данным эндоскопического исследования (OR = 3.48, 95% CI: 1.00–12.25, P = 0.05).
Безопасность.
У 20 пациентов (15%) за весь период наблюдения было зафиксировано развитие побочных реакций, по причине которых у 6 больных была прекращена терапия. За исключением одного пациента, у которого во время проведения эндоскопического исследования развилась перфорация кишечной стенки, все остальные побочные эффекты терапии можно было отнести непосредственно к инфликсимабу. Большая их часть проходила самостоятельно или имела легкое течение. У 3 больных были диагностированы серьезные побочные реакции: 1 случай реактивации легочного туберкулеза, 1 – лихорадки неясной этиологии и 1 случай пневмонии (Pneumocystis jiroveci), который закончился летальным исходом.
Заключение.
Инфликсимаб является эффективным и безопасным препаратом для лечения активной формы неспецифического язвенного колита. Отсутствие в анамнезе указания на предшествующую терапию иммуномодуляторами и высокий исходный уровень С-реактивного белка являются независимыми предикторами хорошего ответа на лечение
Источник: Kang-Moon Lee, Yoon Tae Jeen, Ju Yeon Cho, Chang Kyun Lee, Ja-Seol Koo, Dong Il Park, Jong Pil Im, Soo Jung Park, You Sun Kim, Tae Oh Kim, Suck-Ho Lee, Byung Ik Jang, Ji Won Kim, Young Sook Park, Eun-Soo Kim, Chang Hwan Choi, Hyo Jong Kim. Efficacy, Safety, and Predictors of Response to Infliximab Therapy for Ulcerative Colitis.A Korean Multicenter Retrospective Study.J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(12):1829-1833.