Актуальность
Исследователи из Victor Chang Institute (Сидней) показали в исследовании, что прием витамина В3 может оказывать профилактическое действие в отношении выкидышей и врожденных мальформаций, правда, пока только у мышей.
Ежегодно в мире рождается 7,9 миллионов детей с врожденными пороками развития. При этом врожденные мальформации могут манифестировать комбинацией фенотипов, которые развиваются чаще, чем ожидаемо. В большинстве таких случаев очень сложно идентифицировать генетическую причину.
Целью настоящего исследования являлся поиск генетической причины сердечных, позвоночных и почечных дефектов у неродственных пациентов.
Методы
Выполнено генетическое секвенирование, которое позволило выявить патогенетические варианты генов в 4 семьях, где родились дети с множественными врожденными пороками развития (сердца, почек, позвоночника и неба). Матери всех 4 детей имели в анамнезе множественные выкидыши.
Исследователи протестировали функции варианты данных генов при помощи анализов активности ферментов in vitro и путем количественного определения метаболитов в плазме пациентов.
Также была разработана мышиная модель с аналогичными вариантами генов при помощи CRISPR–Cas9 системы.
Результаты
Были выявлены варианты в двух генах, которые кодируют ферменты сигнального пути кинуренина, 3-гидроксиантраниловой кислоты 3,4-диоксигеназа (HAAO) и кинурениназа (KYNU).
- 3 пациента являлись носителями гомозиготных вариантов, которые отвечали за потерю функции в белках HAAO или KYNU (HAAO p.D162*, HAAO p.W186*, или KYNU p.V57Efs*21). Еще один пациент являлся носителем гетерозиготного варианта KYNU (p.Y156* и p.F349Kfs*4). Данные мутантные ферменты имели значительно сниженную активность in vitro.
- Обращало на себя внимание, что у всех пациентов отмечен низкий уровень циркулирующего никотинамидадениндинуклеотида (НАД). НАД образуется de novo из триптофана при помощи сигнального пути кинурениназы.
- При этом врожденные дефекты, аналогичные человеческим, были диагностированы у эмбрионов Haao-null и Kynu-null мышей, из-за дефицита НАД, а профилактика дефицита НАД при помощи витамина В3 во время гестации предупреждала данные пороки развития.
Заключение
Нарушение синтеза НАД приводит к его дефициту и развитию врожденных дефектов у людей и мышей.
Использование добавок ниацина во время беременности обладает превентивным действием у мышей.
Источники:
Hongjun Shi, Annabelle Enriquez, Melissa Rapadas, et al. N Engl J Med 2017; 377:544-552.
Katie Silver. BBC News.10 August 2017.