Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной причиной деменции, а генетические вариации могут способствовать риску развития этого заболевания.
Предыдущие исследования выявили генетические факторы риска БА.
Тем не менее, многие из этих вариантов имеют низкую величину эффекта по отдельности, и все еще необходимо лучшее понимание факторов риска.
Крупные исследования, сравнивающие данные секвенирования тысяч пациентов с БА и здоровых пациентов из контрольной группы, могут дать больше информации о факторах риска.
Понимание факторов риска и патофизиологии заболевания может иметь клиническое значение, поскольку лечение БА будет более доступным.
Материалы и методы
Авторы крупного совместного многоэтапного анализа нагрузки генов изучили данные секвенирования экзома у пациентов с БА и здоровых пациентов, собранные в ходе многочисленных исследований в США и Европе.
Процедуры контроля качества помогли учесть технические погрешности, связанные с конкретным сайтом, из данных, собранных в разных центрах с использованием разных методов.
Анализ стадии 1 сравнивал бремя редких вариантов генов у пациентов с БА и контрольной группы.
При анализе стадии 2 был изучен независимый набор данных с использованием той же модели анализа у пациентов, чтобы подтвердить результаты стадии 1.
Характеристики идентифицированных редких повреждающих вариантов были дополнительно проанализированы, чтобы понять, как они могут способствовать риску БА.
Результаты
-
В исследовании были проанализированы данные секвенирования экзома у 32 558 пациентов, включая 16 036 пациентов с БА и 16 522 контрольных.
-
Анализ стадии 1 сравнил бремя редких вариантов на основе генов у пациентов с БА (n = 12 652) и контрольной группы (n = 8693).
-
При анализе стадии 2 был изучен независимый набор данных пациентов с БА (n = 3384) и контрольной группы (n = 7829).
-
Анализ подтвердил предыдущую идентификацию редких повреждающих вариантов в генах SORL1, TREM2 и ABCA1.
-
Повреждающие варианты были предложены в генах ATP8B4, ABCA1 и ADAM10.
-
Однако, вероятно, из-за редкости сигнал ADAM10 не был значимым для всего экзома, и для подтверждения необходим больший набор данных.
-
Гены RIN3, CLU, ZCWPW1 и ACE также имели наводящие на размышления сигналы, были усилены в случаях раннего начала БА и могут действовать как драйверы в локусах GWAS.
-
Выявленные гены могут играть роль в патологии БА, в том числе посредством процессинга АРР, метаболизма липидов, агрегации Aβ или нейровоспалительных процессов.
-
Ограничения: данные были собраны в разных центрах с использованием разных методов, которые в совокупности могут способствовать возникновению технических погрешностей.
-
Авторы использовали процедуры контроля качества, чтобы исправить возможные ошибки.
Заключение
Варианты в генах ATP8B4 и ABCA1 были идентифицированы как новые факторы риска БА, и есть доказательства того, что редкие варианты ADAM10 также могут способствовать этому риск.
Проведенное исследование поддерживает предыдущую работу по выявлению повреждающих вариантов в генах SORL1, TREM2 и ABCA1.
Гены RIN3, CLU, ZCWPW1 и ACE также имели наводящие на размышления сигналы и могут быть генами-драйверами.
Источник: medscape.com/viewarticle/967840