Олег Алксандрович Саблин, профессор, доктор медицинских наук:
– Добрый день, Москва, добрый день, Санкт-Петербург – наша большая страна. Тема сегодняшнего нашего общения – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. И назвали мы свой доклад «ГЭРБ – царица ночи». Я думаю, по ходу нашего доклада будет понятно, почему. Уважаемые коллеги, вы все прекрасно знаете, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь включает в себя неэрозивную форму – это порядка 60-70% всех пациентов, эрозивную форму заболевания – 20-35% и осложнения, на которые приходится от 6 до 12% всех больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. И важно, что к осложнениям в настоящее время относят и аденокарциному пищевода, и фон, на котором она возникает – пищевод Барретта, не говоря уже и про язву, и про стриктуру пищевода.
Пищевод Барретта, скажем так, облигатное предраковое состояние – нередкое заболевание. И в целом, если взять статистику по миру, то это порядка на 100 человек в популяции приходится, вот вы видите, в США где-то до семи человек, если взять нашу Европу, то это порядка одного-трех человек на 100 человек – это немало. Понятно, что заболевание не додиагносцировано в наше время. Во всем мире отмечается рост относительной частоты аденокарциномы пищевода, не абсолютной, а относительной частоты. И вы видите, здесь он превалирует над всеми остальными раками. Но если взять нашу санкт-петербуржскую статистику – мы в течение длительного времени мониторируем это состояние – то у нас порядка шести-семи человек держатся порядка 10 лет на 100 тысяч населения.
Очень важный момент – карциногенез при пищеводе Барретта. Мы должны все, и в том числе практикующие врачи, понимать, что если у пациента выявлена аденокарцинома пищевода, то это наш коллега где-то не додиагносцировал пищевод Барретта, потому что практически все аденокарциномы пищевода развиваются на фоне пищевода Барретта. Аденокарциноме пищевода чаще всего предшествует интраэпителиальная неоплазия. То есть не надо больного с пищеводом Барретта сразу хватать за шкирку и тащить какими-то эндоскопическими или хирургическими методами проводить деструкцию вот этого пищевода Барретта. И дисплазия высокой степени тоже не всегда сразу переходит в аденокарциному. Но с достаточно высокой частотой это у каждого 10-го в год. Симптоматика клинической картины гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, безусловно, она имеет значение. И если пациента беспокоит частая и интенсивная изжога, особенно выявляются ночные симптомы у этого пациента, длительный анамнез заболевания, то это существенно увеличивает риск рака пищевода. Вы видите, порядка 44 раз.
Патогенез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, я думаю, вам всем хорошо известен, и наш глубокоуважаемый итальянский коллега как раз уже останавливался на этом. Скажу об этом буквально несколькими мазками. Мы знаем, есть клиренс пищевода, который осуществляет очистку, скажем так, полости пищевода от забрасывающейся туда кислоты, желчи и прочих каких-то токсических факторов. То есть есть первичная перистальтика, и очень важна вторичная перистальтика – то, что позволяет очищать пищевод. Слюна, безусловно, имеет важное значение, так как рН ее близок к щелочному. Состояние желудочно-пищеводного перехода – это тоже важный фактор патогенеза ГЭРБ. Диафрагмально-пищеводная связка очень хорошо видна на этом слайде. Тоже, безусловно, ее состояние важно в патогенезе этого заболевания. Острый угол Гиса – то, что пищевод впадает в желудок не в самом верхнем месте, а несколько снизу. Безусловно, имеют значение желудочная складка и желудочная эвакуация, а также состояние круральных мышц.
Рефлюксные механизмы всегда находятся в противоборстве с антирефлюксными механизмами. И, безусловно, расстройства пищеводной моторики, которые мы должны диагносцировать, они имеют самое важное значение в патогенезе этого заболевания. И именно поэтому в некоторых ситуациях надо проводить и манометрию пищевода, как минимум надо проводить рентгенографию пищевода для исключения ахалазии и каких других расстройств моторики пищевода. Состояние нижнего пищеводного сфинктера, безусловно, важно. Его повреждение, грыжи пищеводного отверстия – это важные факторы патогенеза. Желудок: замедление желудочной эвакуации и постпрандиальный кислотный карман – тоже имеют место, и тоже это способствует возникновению вот этих вот повреждений в дистальном отделе пищевода.
Мы также хорошо знаем, что существуют и дополнительные факторы патогенеза ГЭРБ – это ожирение, всеми признаваемое курение, злоупотребление алкоголем, повышенная пищеводная перцепция, нестероидные противовоспалительные препараты. Важное значение имеет тканевая резистентность слизистой оболочки пищевода. И чем мы больше занимаемся этой проблемой, тем чаще приходит мысль, что все-таки пищевод Барретта – это метаболическая проблема, что это проблема метаболизма нарушения тканевой резистентности слизистой оболочки пищевода. Безусловно, склеродермия, беременность, какие-то гетерогенные воздействия и применение препаратов, влияющих на тонус гладких мышц пищевода. И кроме вот этих традиционных моментов, которые инициируют гастроэзофагеальный рефлюкс, выделяют и ночные факторы патогенеза ГЭРБ. К ним относят то, что пик желудочной секреции приходится на вечер и ночь, ночные кислотные прорывы, о которых уже говорилось сегодня, замедленная ночная эвакуация, значительно сниженное ночное слюнообразование, отсутствие глотания в период глубоко сна, снижение давления верхнего пищеводного сфинктера в период сна. Но при этом давление этого верхнего пищеводного сфинктера сохраняется в фазу быстрого движения глаз.
Давление нижнего пищеводного сфинктера не изменяется в процессе сна, и это важный момент, предохраняющий человека от аспирации содержимого желудка. Преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера также не происходят в течение глубокого сна. Пищеводный клиренс отсутствует в период глубоко сна и происходит во время кратковременных пробуждений. Это очень важный момент, который в некоторых ситуациях способствует и инициирует гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Кислота, попавшая в пищевод, безусловно, перемещается проксимальнее в положении лежа. И прием пищи непосредственно перед сном имеет самое что ни на есть патогенетическое воздействие. Ну и понятно, что не всегда наш пациент может проснуться, иногда лень или просто не может принять лекарство в период сна.
Какие же заболевания и состояния мы можем ассоциировать с ночным гастроэзофагеальным рефлюксом? Безусловно, самое грозное состояние, которое не так уж часто выявляется – это аденокарцинома пищевода, пищевод Барретта, эрозивный эзофагит и, кроме того, бессонница, прерывистый сон, то есть различные инсомнические нарушения, повышенная дневная активность, чрезмерная дневная сонливость, низкое качество жизни, рецидивирующая пневмония и аспирация, ночная астма, ночной ларингоспазм. Очень важный момент – это то, что пищевод Барретта, то состояние, которое инициируют последствием развития аденокарциномы, оно возникает чаще при забросах кишечного содержимого в пищевод. Вот на этом слайде Вольфгартена мы видим, что средний желудочный рН, в общем-то, одинаков в течение дня как у пациентов с пищеводом Барретта, так и у здоровых лиц. Но если взять экспозицию билирубина, определяемую в данном исследовании, с использованием аппарата Bilitec, мы увидим, что как в положении лежа, так и стоя, безусловно, вот эта экспозиция билирубина выше у пациента с пищеводом Барретта. То есть пищевод Барретта – и нам всем это хорошо известно – это адаптация слизистой кишки к вот этим постоянным кишечным забросам. Но очень важно – и также вот в этой работе было прекрасно показано – что все-таки в положении лежа чаще происходят (а это чаще всего ночью) вот эти забросы кишечного содержимого у пациентов с пищеводом Барретта.
Вы видите, средний столбик, правая диаграмма – у пациентов с эзофагитом в значительной степени меньшее количество симптомов. Это ассоциировано вот как раз с этим кишечным забросом. Ночной рефлюкс, безусловно, снижает качество жизни по сравнению с дневными симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. И это прекрасно видно вот на этих диаграммах. Больше половины пациентов с ночной симптоматикой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни страдают от нарушения сна, и это логично, это понятно. Значительно чаще возникают трудности с засыпанием, ночные пробуждения и их беспокоят кошмары. Имеется и обратное влияние. Вот интересная работа 2013 года, в которой показано, что пациенты с ночным апноэ, которые нередко инициируются храпом, имеют на 80% увеличенный риск пищевода Барретта по сравнению с пациентами без ночных апноэ. И вот риск развития пищевода Барретта не зависел от возраста, пола, анамнеза ГЭРБ и курения. И, безусловно – вот это один из основных слайдов – аденокарцинома пищевода чаще выявляется на фоне ночных симптомов заболевания. Мы видим, что аденокарцинома чаще выявляется при ночных симптомах заболевания. Не аденокарцинома кардии, не плоскоклеточный рак, а именно аденокарцинома пищевода. Об этом также уже говорилось, что, безусловно, ингибиторы протонной помпы и препараты с наиболее максимальным (...)(10:19) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Об этом свидетельствует совершенно свежий обновленный кохрановский обзор 2013 года van Pinxteren. По-моему, он был до этого 2008 года. И здесь показано, что это самая эффективная группа препаратов для лечения как неэрозивных форм заболевания, так и для лечения эрозивных форм ГЭРБ.
Терапия ингибиторами протонной помпы связана со снижением риска дисплазии при пищеводе Барретта, и это также достаточно хорошо доказанный факт. Если взять группу ингибиторов протонной помпы и стать на позиции доказательной медицины, то, конечно же, у «Рабепразола» есть определенные и достаточно весомые преимущества по сравнению как с ингибиторами протонной помпы, скажем так, предшествующих поколений, так и с «Эзомепразолом». Об этом свидетельствует данный мета-анализ. Есть интересная особенность препарата «Рабепразол», что выявлено в исследованиях – это то, что он эффективней «Эзомепразола». 20 миллиграмм «Рабепразола» оказалось эффективней «Эзомепразола» 40 миллиграмм в плане купирования ночной секреторной активности желудка. И мы видим, что рН > 3 и > 4 – его процент времени ночью был более высок на «Рабепразоле», надо при этом признать, при одинаковом проценте в течение суток. Вечерний прием «Эзомепразола» более эффективен в плане купирования ночной симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. И, безусловно, «Рабепразол» оказался эффективнее, и есть тому немало подтверждений. Он оказался эффективней. И в данном случае он сравнивался с «Пантопразолом» по сравнению с ингибиторами протонной помпы в первой генерации.
Здесь показано, что, в принципе, двух дней достаточно, чтобы препарат «Рабепразол» успешно в большинстве случаев корригировал симптоматику гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнению с плацебо. Чем это можно объяснить? В определенной степени тем, что «Пантопразол» активируется при 3,8 рН, «Лансопразол» – при 3,9, «Омепразол» и «Эзомепразол» – при 4 единицах рН, а «Рабепразол» активируется уже при рН 5. Это важный момент, потому что этот препарат обладает свойством активироваться гораздо ранее, чем другие ингибиторы протонной помпы. Это имеет значение, и об этом пишут, что если взять структуру париетальных клеток, то этот препарат позволяет блокировать как работу молодых париетальных клеток, так и старых, скажем так, которые уже сдвигаются к дну фундальной железы, и рН, выработанный ими, несколько выше, чем выработанный молодыми клетками. И возможно, что именно «Рабепразол» блокирует как молодые париетальные клетки, так и старые. Ну и вот «Рабепразол» блокирует и те и другие клетки. И возможно, это связано с тем, что он работает более хорошо, и в условиях гистаминовой секреции, когда препарат применяется до еды, потом пациент принимает пищу, и возникает гипергастринемия, повышается секреция и блокируются активные помпы. Ну и, возможно, он блокирует помпы, которые еще не активны, находятся не на 100% в активном состоянии.
Очень важное исследование, где показана роль ингибиторов протонной помпы уже в профилактике аденокарциномы пищевода. Это проспективное исследование – 5 лет, и достаточно большая когорта пациентов. Было показано, что ни у одного пациента на фоне лечения ингибитором протонной помпы не было регрессии пищевода Барретта во время использования ингибиторов протонной помпы. Но использование ингибиторов протонной помпы было связано с 75-процентным снижением риска прогрессирования опухолевой прогрессии у пациентов с пищеводом Барретта. И при этом не был выявлен такой же эффект у Н2-гистаминовый блокатора. И очень важно, что необходимо использование ингибитора протонной помпы в течение 90% и более времени наблюдения. И именно тогда это сочетается с более низким риском опухолевой прогрессии (возникновение аденокарциномы или дисплазии высокой степени), чем применение ингибиторов протонной помпы не с такой частотой.
Дозы – тоже важное положение этого проспективного исследования – не влияют на риск прогрессирования. В этом исследовании также были показаны и определенные преимущества. И «Рабепразол» оказался даже более эффективный, чем «Омепразол» и «Эзомепразол». Конечно, навряд ли это какие-то особые свойства «Рабепразола», хотя, почему бы и нет. Я думаю, этому будет посвящено множество исследований. Но вот такой вот интересный факт – «Рабепразол» оказался эффективней в 3 раза, чем «Омепразол» и «Эзомепразол» для этой цели, в плане профилактики аденокарциномы. И таким образом, уважаемые коллеги, все исследования, которые проводились по «Рабепразолу», показали, что он более эффективен для купирования ночной симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Терапия «Рабепразолом» более эффективна в профилактике пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Ну и вот, видите, здесь такой красивый цветок кактуса, который называется «Царица ночи», но он очень колючий, как и заболевание ГЭРБ. Спасибо большое за внимание.