Коронавирусы являются основной причиной беспокойства общественного здравоохранения из-за их высокой заразности и склонности вызывать острые вспышки, которые исторически характеризовались тяжелым острым респираторным синдромом (ТОРС) и респираторным синдромом на Ближнем Востоке.1 2 COVID-19 не является исключением.
Согласно последнему отчету ВОЗ, по состоянию на 3 декабря 2020 года во всем мире было зарегистрировано более 60 миллионов подтвержденных случаев и более 1,4 миллиона случаев смерти, связанных с COVID-19.
Хотя COVID-19 в первую очередь влияет на дыхательную систему, он вызывает множественное поражение органов.
Тромбоз и коагулопатия, связанные с COVID-19, являются основной причиной заболеваемости и смертности, основные механизмы которых не полностью изучены.
Само заболевание вызывает состояние гиперкоагуляции, изменяя естественный баланс циркулирующих протромботических факторов при тяжелых инфекциях. Эндотелиальная дисфункция может быть общим патофизиологическим звеном, лежащим в основе тромботических осложнений, поскольку SARS-CoV-2 проявляет тропизм к эндотелиальной ткани.
Эндотелиальные клетки играют жизненно важную роль в поддержании гомеостаза, секретируя факторы, которые регулируют кровоток, сосудистый тонус, коагуляцию и воспаление сосудистой стенки.
Нарушение нормальной функции эндотелия приводит к дисбалансу, который способствует провоспалительному и прокоагулянтному состоянию.
Материалы и методы
Этот обзор был выполнен с использованием методологии быстрого обзора, в которой этапы систематического обзора рационализированы или ускорены для получения доказательств в более короткие сроки.
Был проведен всесторонний систематический поиск литературы для изучения возможного использования антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии для снижения тромботических событий, связанных с COVID-19.
Был проведен поиск в четырех основных базах данных: Ovid MEDLINE, Web of Science, PubMed и Google Scholar с марта 2020 года по январь 2021 года.
Включенные исследования были на английском языке и имели четко определенные результаты, такие как смертность пациентов, выживаемость и тромботический статус.
Были исключены исследования без четко определенной нелеченой контрольной группы, в которых четко не определялось, применялось ли антитромботическое лечение до или после заражения COVID-19 или применялось ли оно в качестве лечения любой другой сопутствующей патологии. Также были исключены исследования с первичной конечной точкой, отличной от смертности и / или развития тромботических или тромбоэмболических событий.
Антитромботическая терапия и смертность
Было исследовано влияние профилактических и терапевтических доз гепарина или прямых пероральных антикоагулянтов на смертность среди 2859 пациентов с COVID-19 по сравнению с 1530 пациентами, не принимающими антикоагулянты, в США.
На фоне антикоагулянтной терапии показатели смертности были ниже по сравнению с отсутствием терапии.
Как профилактические, так и терапевтические схемы (HR 0,53, 95% ДИ 0,45–0,62, p <0,001) значительно снизили смертность пациентов по сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты; терапевтические дозы антикоагулянта (HR 0,50, 95% ДИ 0,45–0,57, p <0,001), что говорит о незначительном снижении риска смертности по сравнению с профилактической дозой антикоагулянта.
Интересно, что по сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, частота интубации была снижена в обоих случаях: профилактические дозы (ОР 0,72, 95% ДИ от 0,58 до 0,89, p = 0,003) и терапевтические дозы (HR 0,69, 95% ДИ 0,51–0,94, p = 0,02) антикоагулянтов.
Эти результаты были подтверждены Ayerbe et al, которые обнаружили, что введение гепарина 1734 испанским пациентам было связано со статистически значимым снижением риск смертности среди пациентов с COVID-19 (ОШ с поправкой на возраст и пол 0,55, 95% ДИ от 0,37 до 0,82, p = 0,003).
Эта связь оставалась значимой даже после корректировки на температуру пациента (> 37 ° C) и сатурацию кислорода (уровни <90%) (OR 0,54, 95% ДИ от 0,36 до 0,82, p = 0,003).
Защитная связь между гепарином и смертностью также не зависела от режимов противовирусного и дополнительного лечения (OR 0,42, 95% ДИ 0,26–0,66, p <0,001).
Было сообщено о главном преимуществе профилактических высоких доз НМГ в снижении смертность при сравнении с низкими дозами профилактического лечения НМГ и с полным отсутствием лечения.
Отсутствие лечения антикоагулянтами привело к шестикратному увеличению смертности пациентов по сравнению с высокими дозами НМГ (OR 6,2, 95% ДИ от 2,6 до 14,6), а лечение низкими дозами НМГ было связано с двукратным увеличением смертности пациентов по сравнению с высокими дозами НМГ (OR 2,0, 95% ДИ от 1,1 до 3,6).
Bousquet et al сообщили о 4,2-кратном увеличении смертности пациентов, не получавших антикоагулянты (HR 4,20, 95% CI 1,36–12,9), по сравнению с пациентами, получавшими терапевтические дозы и профилактическое лечение, а также увеличение смертности пациентов в 1,2 раза по сравнению с терапевтическими дозами (HR 1,20, 95% CI 0,43). до 3,31) .23
С другой стороны, Tang et al сообщили, что гепарин не снижал смертность у 99 пациентов, получавших терапевтическое антикоагулянтное лечение, по сравнению с группой, не получавшей антикоагулянты (n = 350; 30,3% против 29,7%, соответственно; p = 0,910).
Данная тенденция наблюдалось независимо от сопутствующих заболеваний, таких как диабет, гипертония или болезни сердца.
Также были проведены исследования для оценки изменения риска смертности при лечении гепарином среди пациентов, страдающих тяжелой коагулопатией, вызванной сепсисом (SIC), и пациентов с высоким риском развития тромботических событий, учитывая повышенный уровень D-димера (> 3,0 мкг / мл).
У пациентов, получавших терапевтическую дозу гепарина, наблюдалось снижение смертности по сравнению с контрольной группой.
Пациенты, принимавшие антикоагулянты с показателем SIC ≥4, имели 40,0%-смертность по сравнению с 64,2%-смертностью в контрольной группе без антикоагулянтов (p = 0,029), в то время как пациенты, имеющие повышенный уровень D-димера, имели 32,8%-смертность по сравнению с 52,4%-смертностью в контрольной группе (p = 0,017).
Аналогичным образом было исследовано влияние антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота и ингибитор P2У12) и антикоагулянтов на смертность пациентов и на развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), вторичного по отношению к COVID-19, у 192 пациентов с COVID-19.
Сообщалось, что независимо от типа антитромботической терапии показатели смертности оставались неизменными.
Аналогичным образом, не было изменений в исходе ОРДС у пролеченных пациентов с COVID-19.
Пациенты в этом исследовании не получали комбинированную антиагрегантную и антикоагулянтную терапию; поэтому синергетический эффект этих методов лечения было невозможно проанализировать.
Антитромботическая терапия и тромботические события
Тромбоэмболические события, а именно тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), вовлечены в патологию COVID-19.
Исследователи оценили возможную терапевтическую ценность антикоагулянтов (гепарин, новый пероральный антикоагулянт и варфарин), вводимых перорально или парентерально, среди 1125 госпитализированных пациентов.
Результаты показали, что прием перорального или парентерального антикоагулянта успешно снизил риск венозного тромбоза у 249 пролеченных пациентов по сравнению с теми, кто не лечился (p <0,01).
Более того, только гепарин значительно снижал риск тромбоэмболии, кровотечений и смертности в качестве комбинированного результата (отношение рисков 0,70, 95% доверительный интервал от 0,51 до 0,95, p = 0,02).
Однако использование гепарина не было связано со смертностью, но было связано с пограничным снижением риска тромбоэмболии и кровотечений (ОР 0,36, 95% ДИ от 0,13 до 1,01, p = 0,053).
Эти наблюдаемые эффекты не зависели от тяжести инфекции COVID-19, наличия сопутствующих заболеваний, хирургического вмешательства, противовирусных препаратов, иммуномодуляторов, употребления китайских трав и антиагрегантных препаратов (аспирин и клопидогрель).
Fauvel et al описали преимущества введения профилактических или терапевтических доз гепарина в снижении заболеваемости ТЭЛА путем обследования 1240 пациентов с COVID-19, госпитализированных во многие французские больницы.
Терапевтическая доза гепарина была связана со снижением риска ТЭЛА (OR 0,87, 95% ДИ от 0,82 до 0,92, p <0,001), профилактическая доза также была связана со снижением риска ТЭЛА (OR 0,83, 95% ДИ от 0,79 до 0,85, p <0,001).
Было очевидно, что частота ТЭЛА у пациентов с COVID-19 также была связана с более высокими уровнями C-реактивного белка (OR 1,03, 95% ДИ от 1,01 до 1,04, p = 0,001).
Helms et al исследовали возможную пользу терапевтических и профилактических доз гепарина у 150 пациентов с COVID-19 в двух французских больницах; пациенты страдали ОРДС и имели повышенный уровень фибриногена и медиаторов системного воспаления.
Вопреки предыдущим результатам было очевидно, что, несмотря на профилактическую или терапевтическую антикоагулянтную терапию гепарином, у пациентов, страдающих ОРДС на фоне COVID-19, чаще развивались тромбоэмболические осложнения (OR 2,6, 95% ДИ 1,1-6,1, p = 0,04) и ТЭЛА (OR 6,2, 95% ДИ от 1,6 до 23,4, p = 0,01) по сравнению с контрольной группой без COVID-19 и ОРДС.
Более того, уровни D-димера были выше у пациентов с COVID-19 и ОРДС в среднем в 4,5 раза, чем у пациентов с без COVID-19 (p <0,001).
Использование антитромбоцитарной терапии
Использование антитромбоцитарной терапии также показало пользу у пациентов с COVID-19, особенно в контексте облегчения респираторных симптомов.
В исследовании случай-контроль, проведенном в Италии, 5 пациентов с более чем трехкратным увеличением уровня D-димера были переведены на фондапаринукс и режим антитромбоцитарной терапии (аспирин и / или клопидогрель и непрерывная инфузия тирофибана), в то время как контрольная группа получала только стандартные профилактические инфузии гепарина.
Лечение антиагрегантами постепенно уменьшало альвеолярно-артериальный градиент O2 на 138 (49) мм рт.ст. (p = 0,005) и прогрессивно увеличивало PAO2 / FIO2 на 108 (57) мм рт.ст. (p = 0,037) в течение 7-дневного периода наблюдения.
Кроме того, уровни C-реактивного белка снизились с 62 мг / дл на исходном уровне до 28 мг / дл в ответ на лечение через 7 дней (p = 0,044), что указывает на возможную роль комбинированной антитромбоцитарной терапии в уменьшении эндотелиального воспаления.
Однако, небольшой размер выборки этого исследования не позволяет сделать обоснованные выводы, и необходимы дополнительные исследования с более высокой мощностью.
Более того, ретроспективное когортное исследование, проведенное Chow et al, показало, что у пациентов, получавших аспирин в течение 24 часов после поступления в больницу, снижалась частота искусственной вентиляции легких (скорректированный HR 0,56, 95% ДИ от 0,37 до 0,85, p = 0,007), госпитализаций в отделение интенсивной терапии (ICU) (скорректированный HR 0,57, 95% ДИ от 0,38 до 0,85, p = 0,005) и внутрибольничной летальности (скорректированный HR 0,53, 95% CI от 0,31 до 0,90, p = 0,02).
Не наблюдалось значительных различий между пациентами, которые получали аспирин, и пациентами контрольной группы с точки зрения большого кровотечения (p = 0,69) или явного тромбоза (p = 0,82).
Заключение
Текущие руководящие принципы рекомендуют назначение антикоагулянтов в различных дозах в зависимости от тяжести клинического случая у пациентов с COVID-19.
Однако доказательства в поддержку этих рекомендаций ограничены из-за небольшого количества высококачественных клинических испытаний, проведенных на сегодняшний день.
Несмотря на то, что пациенты с COVID-19, получавшие антикоагулянты, имели в целом более низкий риск тромботических событий и смертности, использование только антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов по-прежнему было связано с возникновением тромботических и микротромботических событий у значительного числа пациентов.
Учитывая вышеупомянутые недостатки антикоагулянтной терапии при ее использовании изолированно и результаты этого быстрого обзора, показывают, что комбинированная антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия при лечении COVID-19 несмотря на то, что она плохо изучена, подразумевает лучший клинический результат по сравнению с использованием одной антикоагулянтной терапии без возникновения значительного кровотечения.
Источник:
openheart.bmj.com/content/8/1/e001628