Цель.
Изучить уникальные механизмы, выработанные ЛСК с целью уклонения от иммунного надзора, при ОМЛ.
Дизайн.
Экспериментальное исследование.
Методы.
Проведенный анализ базы данных стволовых клеток и первичных образцов, полученных от пациентов, показал, что CD200 является предполагаемой иммунной контрольной точкой, специфичной для стволовых клеток и сверхэкспрессируемой ЛСК при ОМЛ. С целью того, чтобы дать характеристику взаимодействия ОМЛ CD200+ с различными субпопуляциями иммунных клеток применялись модели изогенных клеточных линий как in vitro, так и на основе мышиных моделей, гуманизированных мононуклеарными клетками периферической крови (МКПК). Для идентификации механизма CD200-опосредованной иммуносупрессии на основе материала, полученного от гуманизированных мышей, проводились масс-цитометрия и РНК-секвенирование. С целью клинической интерпретации результатов было разработано полностью гуманизированные CD200 антитела (IgG1), устраняющее иммуносупрессивный сигнал путем блокирования рецептор CD200 и индукции мощного Fc-опосредованного ответа. Терапевтическая эффективность антител CD200 оценивалась с помощью гуманизированных мышей и моделей, основанных на ксенотрансплантатах, полученных от пациентов.
Результаты.
- Полученные результаты продемонстрировали, что CD200 селективно сверхэкспрессируется на ЛСК при ОМЛ и оказывает иммуносупрессивное действие, нарушая секрецию цитокина и серотонина в субпопуляциях клеток как врожденного, так и адаптивного иммунитета. В сравнении с ОМЛ CD200−, в моделях МКПК-гуманизированных мышей лейкемия CD200+ прогрессировала быстрее и избегала уничтожения Т-клетками более эффективно. Т-клетки, полученные от мышей с ОМЛ CD200+ характеризовались характеризовались обилием CD8 + в состоянии метаболического покоя, центральных и эффекторных клеток памяти.
- Механически экспрессия CD200 на клетках ОМЛ значительно нарушала метаболическую активность окислительного фосфорилирования в Т-клетках, полученных от здоровых доноров.
- Важно отметить, что терапия антителами CD200 может устранить заболевание в условиях реакции трансплантат против лейкемии и может повысить эффективность низкоинтенсивной химиотерапии азацитидином/венетоклаксом в условиях иммунодефицита.
Выводы.
Сверхэкспрессия CD200 является специфичным для стволовых клеток маркером, вносящим вклад в иммуносупрессию, развивающуюся при ОМЛ, путем нарушения метаболизма и функции аффекторных клеток. Рекомендуется дальнейшая разработка терапевтических стратегий, нацеленных на CD200, способных устранения ЛСК и предотвратить рецидивы ОМЛ.
Источник: jitc.bmj.com/content/9/7/e002968