В этом году Нобелевскую премию по медицине и физиологии получили американцы Уильям Келинг и Грегг Семенца, а также британец Петер Ратклифф. Они определили молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на различные уровни кислорода.
В ответ на гипоксию, в организме увеличивается уровень гормона эритропоэтина, который стимулирует образование эритроцитов в красном костном мозге. Грегг Семенца изучал, как ген эритропоэтина реагирует на различные уровни кислорода.
При помощи культуры клеток печени был открыт механизм клеточного ответа на гипоксию. Был обнаружен белковый комплекс, который в ответ на недостаток кислорода связывался с определенным участком ДНК кислород-зависимым образом. Данный белковый комплекс был назван «hypoxia-inducible factor» (HIF) –фактор, индуцируемый гипоксией.
При исследовании данного комплекса было обнаружено, что он состоит из двух субъединиц: HIF-1α и ARNT.
Петер Ратклифф также исследовал регуляцию экспрессии гена эритропоэтина в ответ на недостаток кислорода. В обеих исследовательских группах пришли к выводу, что механизм присутствует практически во всех типах тканей, а не только в почках, где в норме вырабатывается эритропоэтин.
При достаточном уровне кислорода, содержание HIF-1α в клетках очень низкое, поскольку этот белок в норме разлагается протеасомами. В таких условиях к HIF-1α присоединяется пептид убиквинтин, который служит меткой для протеасом.
Уильям Келинг изучал генетическое заболевание – болезнь Гиппеля-Линдау (von Hippel-Lindau’s diseas), которое увеличивает риск возникновения некоторых видов рака. В своем исследовании Келинг обнаружил, что ген VLH кодирует белок, предотвращающий возникновение рака.
Раковые клетки, лишенные гена VHL продуцировали высокие уровни белков, индуцируемых гипоксией. Однако, после введения данного гена в клетки, были восстановлены их нормальные уровни.
В дополнительных исследованиях было выявлено, что VHL является частью комплекса, маркирующего белки убеквитином для дальнейшей их деградации в протеасоме.
Ратклифф, совместно с исследовательской группой выявили, что VHL необходим для разложения белка HIF-1α при нормальных уровнях кислорода.
Результат. При нарушении экспрессии белка VHL в клетках повышается уровень HIF-1α (как и при гипоксии), что ведет к изменению физиологических процессов в клетке, в том числе изменению метаболизма и усилению пролиферации, что может приводить к возникновению раковых опухолей.
Вывод.
Благодаря работе лауреатов, стало гораздо больше известно о том, как различные уровни кислорода регулируют физиологические процессы. Чувствительность клеток к кислороду позволяет им адаптировать свой метаболизм под определенные уровни кислорода. Данный механизм принимает участие во многих процессах, например, в образовании новых сосудов, выработке эритроцитов, регуляции работы иммунной системы и т.д.
Этот механизм также имеет важное значение в патогенезе различных заболеваний, например, при росте опухоли он играет роль в стимуляции образования кровеносных сосудов и изменении клеточного метаболизма для усиления пролиферации раковых клеток.
Источник https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/