Материалы и методы
Первое исследование (PREEMPT) было двойным слепым рандомизированным контролируемым испытанием, проведенным в 6 канадских больницах с участием 533 женщин.
Все участницы имели кровотечение в анамнезе в течение первых 14 недель беременности и документально подтвержденное субхориальное кровоизлияние.
В исследовании были исключены те, кто уже нуждался в прогестероне, имел противопоказания к прогестерону или имел альтернативную причину кровотечения.
Группа вмешательства включала 264 женщины, которым рандомизированно было назначено 200 мг микронизированного прогестерона, вводимого с помощью вагинальных суппозиториев перед сном, в то время как группа плацебо включала 269 женщин, которые использовали вагинальные суппозитории без лекарственных средств в составе, обе группы вводили суппозитории до 34х недель беременности.
Группы существенно не различались по возрасту, расе или перенесенным беременностям, живорождениям и выкидышам.
Они также были сходны по клиническим характеристикам кровотечения и субхориального кровоизлияния.
Второе открытое рандомизированное контролируемое исследование проводилось в 5 центрах США и включало участниц, у которых была одноплодная беременность на сроке менее 24х недель и в анамнезе были преждевременные роды при одноплодной беременности между 16 и 37 неделями.
В испытания не включались пациентки с предлежанием или приращением плаценты, преждевременным разрывом плодных оболочек, клиническим хориоамнионитом или серьезными аномалиями развития плода или хромосомными нарушениями.
Среди 205 женщин, первоначально рандомизированных, 94 в каждой группе завершили исследование, либо вводя 200 мг микронизированного прогестерона ежедневно с вагинальным суппозиторием, либо получая 250 мг еженедельных внутримышечных инъекций с 17-альфа-гидроксипрогестерона капроатом (17-OHPC) с 16 по 36 неделю беременности.
Единственная существенная разница между группами в демографических или клинических особенностях заключалась в том, что в группе вагинального прогестерона была более высокая доля множественных преждевременных родов в прошлом (33%) по сравнению с группой 17-OHPC (17%).
Длина шейки матки и использование серкляжа также были одинаковыми между группами.
Результаты первого исследования
Доля доношенных родов была одинаковой между группами прогестерона (74,6%) и плацебо (70,6%) (P = 0,3), как и доля преждевременных родов (10,2% прогестерона против 12,3% плацебо, P = 0,46).
Также не было существенных различий во вторичных исходах тонуса, госпитализации, постельного режима или профилактических мер, включая пессарий, серкляж, антибиотики, магний и нифедипин.
Новорожденные в обеих группах были статистически схожи по средней массе тела при рождении и распределению массы тела при рождении, а также по частоте госпитализации новорожденных в ОИТ или респираторному дистресс-синдрому.
Нежелательные явления были одинаковыми в обеих группах.
«Патофизиология субхориальной гематомы отличается от многофакторной этиологии спонтанных преждевременных родов, и, учитывая отсутствие у нас четкого понимания действия прогестерона, отсутствие эффективности в этой подгруппе с субхориальной гематомой неудивительно».
Наличие популяции с низким риском могло повлиять на результаты, которые могли быть другими в популяции с высоким риском.
Было отмечено несколько неожиданных проблем, возникших в ходе исследования, таких как занижение сведений о субхориальных кровоизлияниях с рентгенологическим подтверждением, что привело к уменьшению исследуемой популяции, и изменение протокола для включения пациенток без идентифицируемого вторичного источника кровотечения.
Пандемия также остановила набор участниц, а промежуточный анализ не показал вероятной пользы.
Хотя кровотечение в первом триместре связано с повышенным риском выкидыша или преждевременных родов на 25-30%, результаты показали, что прогестерон не предотвращает выкидыш или преждевременные роды, а также не увеличивает коэффициент живорождения у пациенток с низким риском кровотечения в первом триместре.
Результаты второго исследования
Хотя 30,9% женщин в группе вагинального прогестерона родили преждевременно до 37 недель по сравнению с 38,3% в группе 17-OHPC, разница была незначительной (P = 0,28).
Была пограничная статистическая разница между гестационным возрастом на момент родов: 37,4 недели в группе вагинального прогестерона против 36,3 недели в группе 17-OHPC (P = 0,047).
Неонатальные исходы были клинически схожи между двумя группами.
Начало терапии немного отличалось между группами: среднее начало на 1 гестационную неделю раньше в группе вагинального прогестерона (16,9 против 17,8, P = 0,001) и более высокая доля пациенток в группе 17-OHPC, начавших терапию через 20 недель (16,5% против 2,2%, P = 0,001).
В остальном приверженность была одинаковой между группами; пациентки сообщали об одинаковой частоте и типах побочных эффектов.
Исследование не достигло первичной конечной точки вагинального прогестерона, снижающего риск повторных преждевременных родов на 50% по сравнению с 17-OHPC, но это может увеличить латентный период до родов.
Хотя это было крупнейшее исследование по сравнению вагинального прогестерона с 17-OHPC для предотвращения преждевременных родов, оно было недостаточным для выявления различий в эффективности, проведения анализа подгрупп и оценки вторичных исходов.
«Исходная разница в риске преждевременных родов может повлиять на очевидную относительную эффективность вагинального прогестерона».
Тем не менее, «совокупность доказательств, по-видимому, больше для вагинального прогестерона», что делает вагинальный прогестерон приемлемой альтернативой 17-OHPC.
Рекомендации ACOG в настоящее время включают предложение любого из них, но в рекомендациях SMFM упоминается только 17-OHPC.
Однако стоит отметить, что будущее 17-OHPC, синтетического соединения, по сравнению с встречающимся в природе микронизированным прогестероном, по-прежнему остается неопределенным после исследования 2020 года, в котором не было обнаружено доказательств его эффективности, что привело к тому, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отозвало разрешение на его использование в качестве профилактики преждевременных родов.
«Иногда пациенткам также трудно делать еженедельные инъекции 17-OHPC, что требует времени и частых визитов к врачу, по сравнению с вагинальным прогестероном, который женщины могут вводить дома».
Поскольку в этом исследовании нет группы плацебо, «оно не затрагивает вопрос общей эффективности любого из лекарств по сравнению с контролем».
Изучалась небольшая популяция пациентов, поэтому результаты могут измениться с увеличением популяции.
Необходимо помнить, что состав и механизм действия 17-OHPC и вагинального применения микронизированного прогестерона сильно различаются.
Механизм действия 17-OHPC, по-видимому, зависит от того, как препарат метаболизируется в зависимости от расы и этнической принадлежности, и также может зависеть от эпигенетики, в то время как механизм вагинального прогестерона, вероятно, является локальным, учитывая, что он применяется непосредственно рядом с шейкой матки, следовательно, результаты таковы, что он эффективен при короткой шейке матки.
Но эти разные механизмы не меняют клинической значимости результатов.
Заключение
Потенциальная эффективность использования вагинального прогестерона для предотвращения преждевременных родов в 2х разных группах населения была в центре внимания 2х исследований со смешанными результатами на ежегодном собрании, спонсируемом Обществом медицины матери и плода 3 февраля.
Одно исследование не обнаружило никакой пользы от вагинального прогестерона у женщин с кровотечением в первом триместре, в то время как другое, при прямом сравнении с 17-OHPC, обнаружило, что вагинальный прогестерон действует аналогично 17-OHPC при одноплодной беременности с историей преждевременных родов.
В то время как первое исследование не предполагает каких-либо изменений в клинической практике, второе указывает на то, что вагинальный прогестерон является альтернативой 17-OHPC, как в настоящее время рекомендует Американский колледж акушеров и гинекологов.
Источник: medscape.com/viewarticle/968074#vp_1