Материалы и методы
Результаты исследования были представлены на виртуальной неделе почек в 2021.
Ранние результаты исследования TESTING были нечеткими, поскольку исследование включало 2 дозы метилпреднизолона, которые давали «резко» разные профили безопасности, хотя они показали примерно одинаковые результаты по эффективности.
В испытании TESTING, которое началось в 2012 году, 262 пациента получали иммуноглобулин (Ig) A плюс «полную» пероральную дозу метилпреднизолона 0,6-0,8 мг / кг / день или плацебо; максимальная доза стероида составила 48 мг / день в течение 2х месяцев, которая затем была снижена на 8 мг / день / месяц до общей продолжительности лечения 6-9 месяцев.
В конце 2015 года комитет по мониторингу безопасности исследования прекратил применение данного режима из-за чрезмерного количества серьезных побочных эффектов, в первую очередь инфекционных.
Промежуточный отчет TESTING с результатами первых 262 пациентов был опубликован в JAMA в 2016 году.
В то время исследователи заявили, что раннее прекращение исследования не позволило сделать окончательные выводы об эффективности режима терапии.
TESTING продолжилось с режимом снижения дозы метилпреднизолона: пациенты начинали с 0,4 мг / кг / день до максимальной дозы 24-32 мг / день, которая затем была снижена на 4 мг / день / месяц.
Другие меры безопасности включали регулярную антибиотикопрофилактику пневмоцистной пневмонии и повышение необходимого уровня функции почек у зарегистрированных пациентов с исходного минимума расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 20 мл / мин / 1,73 м2 до СКФ 30 мл / мин / 1,73 м2.
Еще 241 пациент был включен в исследование и получил модифицированный режим.
В окончательный первичный анализ были включены все 503 пациента из обеих фаз исследования.
Конечная точка включала возникновение почечной недостаточности, смерть от почечных причин или снижение рСКФ по крайней мере на 40% от исходного уровня.
TESTING проводилось в 66 центрах Австралии, Канады и Китая, и примерно 3\4 пациентов были зарегистрированы в Китае.
Ключевыми критериями включения в исследование были подтвержденная биопсией IgA - нефропатия, суточная протеинурия более 1 г и не менее 3х месяцев стабильного поддерживающего режима терапии, включающего максимально переносимую дозу блокатора ренин-ангиотензиновой системы.
Средний возраст пациентов составлял 38 лет, 61% составляли мужчины.
Средняя рСКФ на входе составляла около 62 мл / мин / 1,73 м2, а средняя протеинурия составляла около 2,4 г / день.
Результаты
-
Проведенный анализ показал, что в течение общего среднего периода наблюдения, составляющего 4,2 года, лечение метилпреднизолоном снизило основную комбинированную конечную точку на 47% по сравнению с плацебо.
-
Лечение стероидом также снизило частоту почечной недостаточности на 41% по сравнению с плацебо в полном анализе.
-
2 дозы имели одинаковую эффективность, но разный профиль безопасности.
-
Во время фазы высоких доз у пациентов, принимавших метилпреднизолон, наблюдалось значительное снижение первичной конечной точки на 42% по сравнению с контрольной группой в течение в среднем 5,7 лет наблюдения.
-
Во время фазы низких доз у пациентов, получавших кортикостероиды, наблюдалось значительное относительное снижение первичной конечной точки на 73% по сравнению с контрольной группой в течение среднего периода наблюдения 2,5 года.
-
Между двумя фазами исследования не было значительной разницы в первичных результатах.
-
В новом отчете также задокументирован контраст безопасности между исходной полной дозой и заменяющей уменьшенной дозой, а также другими мерами, принятыми для уменьшения побочных эффектов.
-
В целом у 28 пациентов, принимавших метилпреднизолон, было в общей сложности 37 серьезных нежелательных явлений по сравнению с 7 пациентами, у которых произошло 8 событий, в контрольной группе.
-
30 серьезных нежелательных явлений в связи с терапией метилпреднизолоном произошли у 22 пациентов, получавших полную дозу в то время, как только 6 из пациентов, получавших более низкие дозы, имели в общей сложности 7 серьезных побочных эффектов.
-
Проведенный анализ эффективности не дал результатов.
-
Было сообщено об отсутствии формальной оценки значимости эффективности лечения низкими дозами, которую можно было бы получить с помощью теста на неоднородность.
-
Ограничения исследования: отсутствие информации об изменениях индекса массы тела (ИМТ) и о развитии кушингоидных изменений и других признаках стероидной токсичности у пациентов, принимающих метилпреднизолон, «основных моментах, на которые пациенты жалуются при приеме этих препаратов».
-
Анализы не показали гетерогенности, связанной с лечением пациентов в Китае или в другой стане, а также гетерогенности, связанной с какой-либо другой анализируемой переменной, включая возраст и тяжесть протеинурии исходно.
-
По словам авторов, для эффективного лечения необходимо было лечить 6 пациентов, чтобы предотвратить первичный исход; и число, необходимое для нанесения вреда, составило 41 пациент, чтобы вызвать серьезное нежелательное явление в течение 2,5 лет при использовании режима низких доз.
Заключение
Ежедневное лечение пациентов с IgA-нефропатией пероральным глюкокортикоидом, метилпреднизолоном, привело к значительному снижению частоты почечной недостаточности и иных нежелательных побочных эффектов со стороны почек при совокупном подсчете в многоцентровом рандомизированном исследовании с участием более 500 пациентов - крупнейшем проспективном контролируемом исследовании в контексте лечения этой популяции пациентов.
В обновлении 2021 г. к руководству KDIGO по ведению гломерулярных заболеваний говорится, что «первоочередной задачей» лечения IgA-нефропатии должна быть многогранная оптимизированная поддерживающая терапия, включающая блокаду ренин-ангиотензиновой системы в той мере, в какой это допустимо или разрешено, а также контроль артериального давления, минимизация сердечно-сосудистого риска и соблюдение рекомендаций по образу жизни, включая диетическое консультирование, отказ от курения, контроль веса и физические упражнения.
В обновлении 2021 года также говорится, что «если протеинурия остается выше 0,75–1 г / день, несмотря на как минимум 90 дней оптимизированной поддерживающей терапии, у пациента высок риск прогрессирующей потери функции почек, и его можно рассмотреть как кандидата для прохождения 6-месячного курса лечения глюкокортикоидами (2B).
«Поскольку клиническая польза глюкокортикоидов при IgA - нефропатии не установлена, их следует назначать с особой осторожностью или полностью избегать» пациентам с факторами риска, включающими сахарный диабет, ожирение или рСКФ менее 30 мл / мин / 1,73 м2.
Источник: medscape.com/viewarticle/962639