Выступление лекторов на симпозиуме "Перспективы лечения эозинофильного эзофагита". Известные ученые рассказали о заболеваниях пищевода. Особое внимание было сконцентрировано на эозинофильном эзофагите.
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Мы переходим к нашему следующему симпозиуму. Здесь нас ждет несколько сообщений о заболеваниях пищевода. Позвольте я начну свою лекцию, потому что она стоит первой в ряду этих лекций.
Речь пойдет об эозинофильном эзофагите.
Эозинофильный эзофагит как новая этиологическая и патогенетическая сущность, как новое заболевание появилось относительно недавно. Для того чтобы поставить диагноз эозинофильного эзофагита, нужно, во-первых, помнить о том, что такое заболевание существует. Во-вторых, нужно помнить, что одно из основных проявлений эозинофильного эзофагита – это симптом дисфагии.
Когда вы встречаетесь с пациентом, который предъявляет жалобы на дисфагию, то есть затруднение прохождения пищевого болюса по пищеводу, задержку пищевого болюса в пищеводе, то наряду с ахалазией, с диффузным или сегментарным спазмом пищевода (особенно, если этот симптом упорно существует на протяжении нескольких лет жизни), конечно, вы должны думать об эозинофильном эзофагите.
К нам в клинику поступил молодой человек. Он жаловался на затрудненное прохождение пищи по пищеводу, то есть на дисфагию. Он говорил о том, что давится пищей. Следовательно, здесь была не только дисфагия, но и дисфункция ротоглоточного перехода.
Для того чтобы осуществить трансэзофагеальную эвакуацию, ему необходимо было длительно жевать. Обязательно увлажнять пищевой болюс после прожевывания, чтобы это облегчало нормальную эвакуацию. Это одна группа жалоб.
Вторая группа жалоб явно аллергического характера. Это жалобы на зуд кожи, высыпание на коже в ответ на некоторые продукты. В частности, яйца, рыбу, куриное мясо, морепродукты.
Помимо хронического состояния затруднения прохождения пищи, он отмечал эпизоды острой дисфагии, когда пища действительно застревала. Она застревала на длительный период времени. Для эвакуации требовался длительный период и проведение всевозможных вспомогательных мероприятий. Занятие определенной позы, выпивание жидкости и так далее.
Как развивались все симптомы у нашего пациента. В возрасте 6-ти месяцев у ребеночка был диагностирован атопический дерматит. Через два года родители и врачи стали отмечать наличие у него признаков пищевой аллергии (кожный зуд, высыпание). Развился бронхообструктивный синдром, относительно не тяжелый. Была диагностирована бронхиальная астма легкой формы.
С этого момента начались ограничения в рационе, чтобы уменьшить аллергическую нагрузку у пациента. В 3-4 года мальчик во время еды нередко вынужден был вызывать рвоту. В ряде случаев рвота была непроизвольной. Он объяснял это тем, что он давится проглоченной пищей.
04:40
Такое поведение маленького пациента вызывало крайнее недовольство родителей. Они расценивали это как плохое поведение, неумение себя вести. С этого периода он испытывал на себе гнетущее влияние бесконечных упреков, поучений, с помощью которых родители пытались преодолеть эту сложную ситуацию у ребенка.
Тем не менее, он постепенно приспосабливался с помощью уменьшения порций съедаемой пищи, путем длительного жевания, преобладания в его рационе, главным образом, жидкой еды и так далее.
Ему уже было 22-23 года. Развивается два эпизода острой дисфагии. Он попадает во взрослую клинику. Там проводится дифференциальный диагноз между ахалазией и обструкцией пищевода инородным телом. Проводится исследование. Окончательный диагностический вердикт не выносится.
В мае 2011-го года он поступает в специализированное гастроэнтерологическое отделение. Этому послужило основание – у него в пищеводе застряла вишневая косточка диаметром 6 мм, определявшаяся рентгенологически. В связи с этим он поступил в специализированное отделение.
Впервые ему проведена диагностическая эзофагоскопия. Оказалось, что просвет пищевода сужен до 9 мм. Рельеф пищевода представлял очень необычную картину. Концентрические образования, которые распространялись в проксимогистальном направлении.
При исследовании, оказалось, что в крови большой процент эозинофилов (40%). Тогда впервые было заподозрено наличие у нашего пациента эозинофильного эзофагита.
07:18
Его анамнез ничего особенного не представляет за исключением аллергологической предрасположенности. Бронхиальная астма, кожный зуд, высыпание на фоне продуктов, о которых я говорил. Если посмотреть его родословную, то мы видим, что у его отца также имела место пищевая аллергия. Отмечался на протяжении всей жизни вазомоторный ринит и бронхиальная астма. Наблюдалась так называемая «аспириновая триада».
На основании этой очень короткой родословной можно представить себе, что заболевание в генетическом отношении у пациента носит аутосомно-доминантный характер. Мать совершенно здорова. Отец имеет те же проявления, что и наш пациент. Следовательно, наследственный фактор у пациента достаточно отчетливо прослеживается.
Наш пациент – молодой человек. Здесь каких-либо изменений, привлекающих внимание, нет. Он занимается спортом. Активно участвует в социальной жизни.
При исследовании в клинике обращает на себя внимание лишь умеренное повышение числа эозинофилов (до 9%) и увеличение скорости оседания эритроцитов (до 21).
Биохимический анализ крови по существу не дает каких-либо отклонений со стороны разных показателей. Электролиты, протеиновый профиль, профиль желчных пигментов, ферментативная активность, уровень железа – все благополучно. При исследовании кала также все благополучно.
При исследовании иммунограммы сразу бросается в глаза высокое содержание иммуноглобулина Е. Уровень иммуноглобулина Е у пациента превышает 5 норм. Это говорит о том, что пациент сенситизирован к определенным антигенам, по всей вероятности, судя по истории его болезни. В частности, к пищевым аллергенам.
Сенситизация проявляется существованием или активацией субпопуляции лимфоцитов, плазматических клеток, продуцирующих избыточное количество иммуноглобулина Е. Они являются во многих случаях аллергии разрешающим фактором для дегрануляции тучных клеток и определения острых эпизодов (в частности, бронхиальной астмы, или у нашего пациента – острой непроходимости пищевода). Можно предполагать об этом.
10:53
При эзофагоскопии мы видим довольно характерную картину. Специфический рельеф слизистой пищевода. Пищевод сужен до 6-7 мм, то есть примерно в 3 раза. Помимо концентрических форм отмечаются вертикальные борозды, довольно характерные для эозинофильного эзофагита.
Циркулярные кольца характерны. Пожалуй, они не встречаются при каких-либо других заболеваниях пищевода. Обнаружение подобного рельефа слизистой пищевода должно сразу дать врачам в руки индикатор в отношении поиска других симптомов и доказательств эозинофильного эзофагита.
Отчетливо виден эозинофильный экссудат и эозинофильные микроабсцессы, возвышающиеся над поверхностью слизистой.
(Демонстрация слайда).
При морфологическом исследовании на левом биоптате видим большое количество клеток с прокрашенной красной краской цитоплазмой. Это эозинофилы. Их до 124 в поле зрения (примерно в 10 раз выше нормы).
На верхнем слайде мы видим выраженный склероз в подслизистом слое. На нижней правой вставке голубая окраска указывает на выраженное разрастание фиброза соединительной ткани в подслизистом слое.
Больному была проведена эндосонография. Стенка пищевода утолщена за счет слизистого и подслизистого слоев, то есть как за счет отека многослойного эпителия, так и за счет инфильтрации и разрастания фиброзной ткани подслизистого слоя.
Больной страдал бронхиальной астмой, поэтому было проведено исследование функции дыхания. У пациента была доказана положительная проба с вентолином. Речь идет о бронхообструктивном синдроме.
Пульмонолог диагностировал бронхиальную астму, атопическую форму легкого течения в стадии ремиссии на фоне пищевой аллергии.
Таким образом, клинический диагноз, который был выставлен нашему пациенту. Эозинофильный эзофагит, осложненное течение. Рубцовая стриктура пищевода. Эпизоды острой обтурационной дисфагии. Сочетанное заболевание – бронхиальная астма (атопическая форма). Фоновое заболевание – поливалентная аллергия. Пищевая аллергия (аллергический ринит).
14:01
Больному был назначен стол с исключением непереносимых пациентом конкретных продуктов. Назначена терапия. Больной получал «Рабепразол» ("Rabeprazole"), «Париет» ("Pariet") по 20 мг 2 раза в день. Была проведена терапия топическими стероидами – «Флутиказон» ("Fluticasone") с помощью распыления в пищеводе. Десенсибилизирующая терапия антигистаминными препаратами.
Субъективно состояние пациента значительно улучшилось. Это проявлялось тем, что не повторялись эпизоды острой дисфагии. Пациент стал реже и менее драматически давиться пищей. Не беспокоили боли в животе в эпигастральной области.
При исследовании крови (примерно через 3 месяца после первой встречи) намечается тенденция к уменьшению эозинофилов и нормализация скорости оседания эритроцитов (с 21-го до 4-х).
Однако при контрольной эндоскопии изменения, которые обнаруживались при майском исследовании, практически сохраняются без динамики. Выраженные сужения пищевода, циркулярные слизистые образования, эозинофильные абсцессы. Картина сохраняется в том виде, в котором мы видели в мае.
Таким образом, что такое эозинофильный эзофагит. Ясно на примере нашего пациента, что это хроническое заболевание пищевода. В основе лежит патологический иммунный ответ.
По всей вероятности, ссылаясь на опыт с пациентом, можно думать о необходимости учета генетической аномалии эффектности, реализующейся в ответ на воздействие факторов внешней среды. У нашего пациента мы отмечали дерматит и высокое содержание иммуноглобулина Е.
Клинически это имеет свой эквивалент в форме дисфункции пищевода. Это отчетливая дисфагия. Морфологически и гистологически – выраженная эозинофильная инфильтрация и ремоделирование стенки пищевода. Сужение стенки пищевода за счет клеточного инфильтрата и развития фиброзной ткани.
17:12
Как часто встречается эозинофильный эзофагит. Как ни странно, это заболевание встречается достаточно часто. Его частота нарастает, начиная с конца 1990-х годов и в наше время. В настоящее время в среднем эозинофильный эзофагит встречается у 10 – 40 человек на 100 тысяч населения в год (распространенность на 100 тысяч населения 10 – 40).
Графика показывает, что частота диагностики этого заболевания стермительно нарастает. По данным Гамилтона, американского гастроэнтеролога, с 2000-го по 2004-й, распространенность увеличилась с 10 – 15 на 100 тысяч населения до 40-ка.
Я думаю, что это небольшое преувеличение может быть связано с небольшими выборками, с недостаточной качественной оценкой пациентов, которые привлекались к исследованию. Но, во всяком случае, отчетливый рост этого заболевания в Австралии, в США. То же самое отмечают и европейские гастроэнтерологи.
Но и мы в нашей клинике начали встречаться с пациентами с эозинофильным эзофагитом. Хотя на протяжении предшествующих лет этот диагноз не ставился. Вполне возможно потому, что эти пациенты шли с диагнозами другого рода.
Когда наиболее часто клинически манифестирует себя эозинофильный эзофагит. Это период от 18-ти до 49-ти лет. Средний возраст около 38-ми лет. Однако и у лиц меньше 18-ти лет (у детей) это также довольно часто встречающаяся патология пищевода. Следовательно, на это надо обращать внимание.
Бросается в глаза, что соотношение мужчин и женщин свидетельствует в пользу абсолютного превалирования мужчин примерно в соотношении 3:1.
Какие основные блоки участвуют в формировании эозинофильного эзофагита. Генетическая предрасположенность. Это было видно на примере нашего пациента. Мы сейчас к этому подойдем.
Воздействие факторов окружающей среды. Воздействие средовых и пищевых аллергических факторов. В результате комбинации этих генетических и средовых факторов происходит формирование патологически иммунного ответа с активацией хелперов Т-лимфоцитов второго типа.
20:57
Многочисленные Genome-wide Association Study, так называемые GWAS, то есть исследования нуклеотидных полиморфизмов сейчас все больше и больше ведут к появлению доказательств о связи тех или иных заболеваний с генетическими факторами. В частности, для больных с эозинофильным эзофагитом было показано, что в гене, который кодирует такой продукт как эотаксин-3 (это хемоаттрактант для эозинофилов)…
При гипереэкспрессии эотаксина-3 в зоне его продукции собирается большое количество эозинофилов. В одной из последовательностей гена эотаксина-3 происходит замена нуклеотида тимина на нуклеотид гуадин. Такая замена тинина на гуадин приводит к изменению и белковой структуры. Меняется одна из аминокислот. Это меняет структуру и функцию продукта гена эотаксина.
Сам эотаксин экспрессируется эпителиальными клетками слизистой оболочки в ответ на воздействие интерлейкина-13. Последовательность такая. Стимуляция интерлейкином-13 эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и активация продукции эотаксина-3. При избыточной активации оси «интерлейкин-13 – эотаксин-3» мы находим большое количество эозинофилов.
Я думаю, что эта ось действует с повышенной активностью при целом ряде заболеваний ЖКТ. Эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастроэнтероколит, с которым мы встречаемся гораздо чаще. Такие ситуации мы наблюдаем при целом ряде других заболеваний. В частности, можем встретить при воспалительных заболеваниях кишки, неспецифическом язвенном колите и так далее. Следовательно, об этом следует помнить.
Другим генетическим маркером, который обнаружен у пациентов с эозинофильным эзофагитом, является тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Он кодируется геном, расположенным в пятой хромосоме, на ее длинном плече, в 22-м локусе.
Продукция TSLP при эозинофильном эзофагите также изменена. TSLP экспрессируется в слизистой оболочке ЖКТ. Представляет из себя цитокин. Он важен для регуляции движения хелперных лимфоцитов или в направлении Т-хелперов первого типа или Т-хелперов второго типа.
При избыточной продукции TSLP (наблюдается у пациентов с эозинофильным эзофагитом) наблюдается скопление в слизистой пищевода большого количества клеток Т-хелперов второго типа. Гиперэкспрессия TSLP является фактором, приводящим к накоплению Т-хелперов второго типа.
Такое накопление Т-хелперов второго типа, по всей вероятности, лежит в основе гиперпродукции плазматическими клетками в слизистой пищевода повышенного количества иммуноглобулина Е.
25:58
Основные участники патогенеза в развитии эозинофильного эзофагита. Тучные клетки – мостоциты. Т-хелперы второго типа. Эозинофилы, которые под влиянием эотаксина перемещаются в подслизистый и эпителиальный слой пищевода.
Участвуют в перемещении и формировании взаимодействий клеток мостоцитов, Т-хелперов второго типа, лимфоцитов плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулин Е и большое количество эозинофилов, регуляторные факторы. В частности, TSLP, интерлейкин-4, 13, 5 и эотаксин, который является антрактантом для эозинофилов.
Клинические данные мы уже обсудили. Это периодическая рвота, ощущение комка в горле, боль и задержка в продвижении пищи, боль в грудной клетке, периодические эпизоды острой дисфагии.
Часто эозинофильный эзофагит ассоциируется с другими заболеваниями аллергического характера. С бронхиальной астмой, пищевой аллергией, аллергическим дерматитом, атопическим дерматитом и анафилаксией, как у нашего больного.
Мужчины болеют в 3 раза чаще. В крови у таких пациентов обнаруживают эозинофилию. Иногда очень высокую, до 50% периферических клеток в крови занимают эозинофилы. Повышение уровня иммуноглобулина Е, как и у нашего пациента.
28:14
У подавляющего большинства пациентов речь идет о сквозном поражении пищевода, наличии вертикальных борозд, множественных циркулярных колец. Это мы объясняем клеточной инфильтрацией и развитием фиброза и формированием микроабсцессов.
Таким образом, эндоскопическими критериями эозинофильного эзофагита служат:
- сужение пищевода;
- стриктуры;
- высокая ранимость слизистой оболочки;
- на начальных этапах нормальная эндоскопическая картина, если не провести бопсию и не определить число эозинофилов, может наблюдаться у 20 – 30% и вносить путаницу в дифференциальный диагноз.
Морфологические критерии – это обнаружение больше 15-ти эозинофилов в поле зрения. Наличие эозинофильных микроабсцессов. Внеклеточное расположение эозинофильных гранул. Склероз собственной пластинки слизистой оболочки, что мы и обнаружили у нашего пациента.
(Демонстрация слайда).
Здесь показан нормальный многослойный эпителий пищевода. На слайде "В" многорядный эпителий пищевода с включением большого количества эозинофилов. На "С" слайде скопление поверхностно расположенных эозинофилов. На слайде "D" отчетливо оформленный эозинофильный микроабсцесс.
С чем ассоциируется эозинофильный эзофагит и с чем вообще необходимо проводить дифференциальный диагноз. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), эозинофильный эзофагит, цилиакия, болезнь Крона, гиперэозинофильный синдром, ахалазия, лекарственная гиперчувствительность, системные заболевания соединительной ткани.
Много заболеваний. Но на самом деле, если пациент попадает в специализированное отделение, то проведение такого широкомасштабного дифференциального диагноза обычно не требуется. Опытный гастроэнтеролог, опытный врач в целом и эндоскопист достаточно быстро решают вопрос о существе заболевания.
Важно, если есть такая возможность, провести эндосонографию. Для эндосонографии есть некоторые характерные признаки. Помимо циркуляторных изменений, вертикальная борозда. Утолщение слизистого и подслизистого слоя и сужение пищевода.
31:24
Как мы лечим. Элиминационная диета. Рацион в том плане, что убираются все продукты, которые могут поддерживать аллергическое воспаление. Назначаются топические кортикостероиды, ингибиторы протонной помпы. В частности, мы применяем «Рабепразол», «Париет». Назначаются системные кортикостероиды.
В случае неудачи, неуспеха консервативной терапии мы проводим дилатацию с помощью баллона или аккуратное бужирование пищевода.
Элиминационная диета – это хорошо известные продукты: яйца, молоко, соя, пшеничные продукты, рыба и так далее. Элиминационная диета у 90% детей приводит к значительному облегчению симптомов и снижению числа эозинофилов в слизистой пищевода. У 10% детей удается даже достичь полной гистологической ремиссии.
У взрослых пациентов только элиминационной диеты в значительном проценте случаев недостаточно.
Топические кортикостероиды – это «Флутиказон» ("Fluticasone"), аэрация пищевода дважды в день или проглатывание суспензии «Будесонида» ("Budesonide"). Мы у себя в клинике принимали «Флутиказон».
Из системных кортикостероидов это «Преднизолон» ("Prednisolone") из расчета 1-2 мг/кг в сутки. Как правило, назначаем при тяжелой дисфагии, при осложнениях эозинофильного эзофагита (стриктуры и узкий пищевод). При прогрессирующей потере массы тела и при госпитализации в связи с осложнениями.
Дилатация пищевода значительно улучшает качество жизни. К ней прибегают в случае развития стриктуры и прогностически значимого сужения пищевода. При неэффективности проведения терапии кортикостероидами.
Касательно нашего пациента. В связи с сохраняющимися жалобами и критическим сужением пищевода пациенту был добавлен «Преднизолон» в дозе 40 мг в сутки. После того как он провел трехмесячную терапию, его состояние улучшилось.
Однако он находится под наблюдением. Вопрос о применении бужирования или баллонирования, то есть дилатации гистального пищевода, пока у него остается.
Спасибо за внимание.
34:47