Лекция Драпкиной О.М. на XXVIII Интернет Сессии.
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Сейчас мы предоставим возможность выступить профессору Оксане Михайловне Драпкиной. «Артериальная гипертензия и инсулинорезистентность».
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
- Сегодня я попытаюсь остановиться на возможных механизмах артериальной гипертензии (АГ) и инсулинорезистенотности. Но, забегая вперед, наверное, этим я и закончу свое выступление. Сейчас решила открыть все карты сразу.
Связь между АГ и инсулинорезистентностью есть. Учитывая то, что эта связь есть, я думаю, что это предположение позволит нам более детально обсудить тактику ведения пациентов с инсулинорезистентностью.
Сегодня мы много говорили и часто говорим об ожирении как о факторе риска, причем нарастающем. Несмотря на тенденции снижения уровня артериального давления (АД), уровня общего холестерина, увеличивается тенденция пациентов с новыми случаями сахарного диабета и с ожирением.
В 2010-м году Организация экономического сотрудничества и развития, штаб-квартира которой находится в Париже, опубликовала довольно тревожный призыв.
«Новые экономики должны незамедлительно вмешаться, чтобы остановить процесс ожирения среди населения, пока эта проблема не достигла уровня промышленно-развитых стран…». Это утверждение было основано на анализе статистических данных в развивающихся странах: Индии, Китае, России, Бразилии, Южной Африке и Мексике.
Анализ позволил сказать, что каждый седьмой из мексиканцев имеет повышенный индекс массы тела. Половина людей, населяющих Бразилию, приближаются к индексу массы тела более 30 кг/м?. Несколько лучше пока обстоит дело в Индии и Китае. Но тенденция вызывает совершенно обоснованную обеспокоенность.
Всем хорошо известно (это касается и мужчин и женщин). За мужчинами следили 23 года. За женщинами несколько меньше, но их было больше. Ставшее классикой исследование "Nurses Health Study" и "Paris Prospective Study" совершенно точно доказали повышение сердечно-сосудистых осложнений как у мужчин, так и у женщин по мере увеличения индекса массы тела.
02:40
Тенденции разные. В зависимости от благосостояния. Хорошо снижается уровень АД. Такие же изменения происходят и у уровня холестерина, хотя мы говорим, что атеросклероз в большей степени болезнь богатых. С более высокого уровня общего холестерина он снижается.
Что происходит с индексом массы тела. Независимо от того, богат человек или беден, сейчас тенденция идет к тому, что индекс массы тела будет набирать в связи с тем, что стал немножко слаще есть и чуть меньше двигаться.
Адипоцит – это не пассивный накопитель триглицеридов. Это клетка, которая все время действует, живет, думает. Соответственно, она продуцирует большое количество сигнальных молекул. В арсенале этой продуциенции очень много всего. Это и лептин, и интерлейкины. В основном, хорошо описана роль интерлейкина-1, -6. Это фактор некроза опухоли (вездесущая молекула). Это наш помощник адипонектин. Наконец, свободные жирные кислоты. Именно они повинны в том, что окислительно-восстановительные реакции или реакции окисления и фосфорилирования в клетке изменяется под их воздействием.
Мы идем все дальше от концепции всего лишь избыточной массы тела. Для нас все еще важно, что перед нами пациент, например, с андроидным ожирением. Это становится не так важно. Почему? Пациент с андроидным ожирением может иметь несколько другое распределение жира.
(Демонстрация слайда).
Показаны два пациента с андроидным ожирением. Но у одного жир расположен подкожно, а у другого жир расположен висцерально. У того, у которого жир расположен висцерально, несколько хуже. Это касается не только печени, отложений жира в поджелудочной железе. Стало нормой говорить о стеатозе печени и поджелудочной железы.
Это касается и сердца. Отходя от того, что мы измерили талию пациента или определили его индекс массы тела, приходим к тому, что чаще должны говорить о стеатозе печени, сердца и поджелудочной железы. Эпикардиальная жировая ткань – это тоже очень активная жировая ткань, которая сейчас имеет много корреляционных связей с диагностикой и прогнозом острого коронарного синдрома и развития сердечной недостаточности. Этот список можно продолжать долго.
05:40
Я вынуждена напомнить, что плацдармом для метаболического синдрома служат антропометрические показатели. Это объем талии. Этот показатель имеет тенденцию к ужесточению. Если раньше мужчинам можно было иметь объем талии 102 см, а женщинам 88, то в последние годы мы утянули ремни. Дамам эта норма стала всего лишь на уровне 80 см, а у мужчин 94 см.
Биохимические показатели. Это высокий уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности. Что лежит в основе. Либо наличие висцерального жира, либо повышение и нарушенная толерантность в глюкозе. К ней тоже требования ужесточились. В последних рекомендациях это значение составляет 5,6 ммоль/л или 100 мг/дл. Высокий уровень АД или факт приема антигипертензивных препаратов.
Что в центре, сказать довольно трудно. В основном, исследователи приходят к выводу, что плацдармом для наличия этих метаболических нарушений выступает инсулинорезистентность. Это же масса, кластер различных метаболических нарушений у пациентов с метаболическим синдромом.
Как только не называли этот синдром. Синдром «Макдональдса», синдром изобилия, три-синдром. Затем он превратился в смертельный квартет. Сегодня я буду обыгрывать именно эту ситуацию – смертельный квартет. Но синдром инсулинорезистентности тоже довольно хорошо прижился.
Называя это словосочетание, мы очень хорошо представляем себе облик пациента, о котором говорим.
Инсулинорезистентность посредством очень многих показателей. Артериальная гипертензия сегодня служит предметом нашей дискуссии. Гиперинсулинемия, гиперкоагуляционный статус у пациента. С другой стороны, обязательно у пациента с инсулинорезистентностью есть определенные изменения функции эндотелия. Это не может не сказаться на ранних стадиях развития атеросклероза.
У нас есть такие возможности поймать самые ранние стадии атеросклероза (субклиническую его стадию).
Мы переходим к тому, что такое инсулинорезистентность. Я сразу хочу отослать наших зрителей к видеоархиву. Посмотрите, если будет время, лекцию академика Ивашкина. Целая лекция (даже, по-моему, «круглый стол») была посвящена проблеме инсулинорезистентности. Там это подробно освещено.
08:39
Я остановлюсь на основных моментах инсулинорезистентности и артериальной гипертензии.
Если дать определение этому состоянию, то мы можем сказать, что это реакция организма, которая заключается в поддержании уровня инсулина выше его нормальных значений для обеспечения нормогликемии.
Создается парадоксальная ситуация. Много инсулина, много глюкозы. Глюкоза не может войти в клетку по определенным причинам. По каким, рассмотрим чуть ниже.
Инсулиновый рецептор очень часто обвиняют в том, что он функционирует как-то не так, что он менее активен. Это далеко от истины. Только в 10% случаев инсулинорезистентность развивается тогда, когда что-то происходит с инсулиновым рецептором.
В этом инсулиновом рецепторе мы можем увидеть домен или часть, которая погружена в клетку. Часть, которая находится во внеклеточном пространстве. Мембрана состоит из двух цепей (бета и альфа), которые соединены дисульфидными связями. То, что погружено непосредственно в мембрану, очень важно для понимания передачи инсулинового сигнала. Наличие активности тирозиновой киназы очень важно для всех факторов роста.
Схема внутриклеточного механизма передачи сигнала и инсулинорезистентности. С инсулиновым рецептором ничего не происходит, он нормально работает. Инсулин связывается с инсулиновым рецептором. Затем за работу принимается инсулиновая киназа. Происходит фосфорилирование с активацией белков субстрата инсулинового рецептора.
Дальше процесс может идти по двум составляющим. Либо это активизация так называемого МАРК пути метоген, активируемого протеинкиназой. Это будет приводить к реализации различных пролиферативных или метогенных эффектов. Сегодня этот путь нас интересует чуть в меньшей степени, но все же интересует.
Второй, наиболее важный путь, передачи инсулинового сигнала для того, чтобы были реализованы метаболические эффекты. Это путь активации PI-3-K. Именно на этом пути клетку и поджидает то, что впоследствии приведет к инсулинорезистентности. Если все нормально, то хорошо работающая PI-3-K будет активизировать механизмы, которые приведут к тому, что транспортер GLUT4 приведет к захвату глюкозы в клетку. Соответственно, клетка будет функционировать нормально. При инсулинорезистентности этот путь несколько заблокирован.
11:46
Таким образом, можем сделать промежуточный вывод. В основном, в генезе инсулинорезистентности играют роль следующие механизмы. Изменение активности субстрата инсулинового рецептора. Сам рецептор в большинстве случаев нормальный. Блокада – это наиболее частая причина фосфоинозитол-3-киназы. Нарушение встраивания GLUT4 по разным причинам в мембрану миоцитов и адипоцитов.
Сейчас мы подходим непосредственно к сути вопроса о возможных взаимосвязях АГ и инсулинорезистентности. Один из основных виновников развития инсулинорезистентности – ангиотензин-2. Он начинает взаимодействовать с ангиотензиновыми рецепторами первого типа. Это приводит к тому, что активность фосфолипазы А увеличивается.
Увеличивается активность различных протеинов. В частности, G протеина. Это ведет к тому, что свободные формы кислорода начинают влиять на активность фосфотидилинозитол-3-киназы. В свою очередь, это приводит к тому, что снижается активность эндотелиальной NO синтазы. Следовательно, уровень оксида азота снижается. Уровень эндотелина повышается. Во-первых, это приводит к вазоконстрикции. Во-вторых, это приводит к пролиферации. Ангиотензин-2 действует не только на работу PI-3-K.
Активизируется с его помощью и другой тип. Он активирует работу МАРК киназы. Плюс к этому активируется Р70S6 киназа. Активация этих двух агентов приводит к тому, что происходит пролиферация гладкомышечных клеток, миграция факторов роста и активация различных агентов, которые действуют на тканевой активатор плазменогена.
Таким образом, два пути реализации вазоконстрикторных и пролиферативных механизмов ангиотензина-2 при инсулинорезистентности налицо.
14:26
Инстулинорезистентность есть. Наш мудрый организм пытается каким-то образом эту ситуацию улучшить. На то, что инсулина много, возникает компенсаторная гиперинсулинемия. Это тоже крайне агрессивный факт, поскольку гиперинсулинемия и масса систем, которые задействованы в поддержании высокого уровня АД (активность ренинангитензин-альдостероновой системы, симпатоадреналовой системы), тоже тесно связаны.
Мало того, что большой пол свободных жирных кислот приводит к тому, что нарушается энергообеспечение и нормальная текучесть мембраны каждой клетки (это и кардиомиоцит, и гепатоцит), увеличивается уровень лептина, увеличивается активность ренинангиотензин альдостероновой системы. Здесь мы обязательно должны вспомнить о задержке натрия и об объемозависимом механизме развития гипертензии у тучных пациентов. Плюс сверхактивация симпатоадреналовой системы делает свое дело, приводя к стойкому повышению уровня АД.
Мы занимались этим вопросом. Многие кандидатские диссертационные исследования проводили в этом направлении.
Проводя исследование с помощью суточного мониторирования у тучных пациентов, мы пришли к выводу, что у них отмечается систоло-диастолический характер повышения давления, как в дневные, так и в ночные часы.
Когда мы мониторировали пациентов без повышения (у тех, у кого не было повышения выше, чем 140/90 мм рт. ст.), формально не подходящие под критерии гипертоников, оказалось, что уже у них есть недостаточное снижение систолического АД в ночные часы. Значит, это пациенты, из которых впоследствии вырастут гипертоники, которых мы будем лечить.
Коротко о подходах. Конечно, их все не осветить. Я буду ссылаться уже на то, что было сказано предыдущими лекторами в нашей встрече.
Рекомендации нам говорят, что можно начать с любого препарата из пяти основных. Кроме того, рекомендации нам показывают, доказывая это данными медицины, какие комбинации предпочтительнее.
Сергей Владимирович сегодня говорил об очень интересной, высокоэффективной комбинации. Жанна Давидовна тоже упоминала о комбинации препаратов.
17:10
В многоугольнике все выше поднимают голову антагонисты кальция вместе с агентами, блокирующими ренинангиотензин альдостероновую систему.
Мы пытаемся найти идеальный антигипертензивный препарат, который поможет данному пациенту в данной клинической ситуации. Мы предъявляем к нему высокие требования. Это вполне логично. Хотелось бы эффективно снизить АД. Хотелось, чтобы эта комбинация (если мы говорим о пациенте высокого риска) хорошо защищала органы мишени от пагубного действия АД. Хотелось бы, чтобы наш пациент прожил дольше. Соответственно, чтобы эта комбинация действовала и на активность ренинангиотензин альдостероновой и симпатоадреналовой системы.
Я перечислила основные классы антигипертензивных препаратов. Выбирайте, что лучше, в зависимости от клинической ситуации. Есть дополнительные группы, которые тоже являются довольно интересными и серьезными помощниками в деле комбинированной терапии тучного пациента.
Сегодня я чуть больше расскажу об агонистах имидазолиновых рецепторов, с чем их сочетать. Если мы говорим об инсулинорезистентности, о тучном пациенте…
Сергей Владимирович нам рассказал о сути липофильности и гидрофильности. То, что наиболее липофильно, наиболее лучше проникнет в жировую ткань и заблокирует тканевую ренинангиотензин альдостероновую систему. «Трандолаприл» ("Trandolapril") здесь трудно переоценить.
Препарат, в котором «Трандолаприл» сочетается с блокатором типа изоктина, имеет право на существование во многих клинических ситуациях. Особенно у пациентов с метаболическим синдромом он является препаратом выбора.
Кроме того, такие параметры невлияния на метаболические аспекты тоже делают его препаратом выбора. С чем его часто приходится сочетать. Здесь мне хотелось бы обратить внимание на …
Я не могу сказать, что на широко используемый класс препаратов. Наверное, они могли бы в качестве дополнения использоваться шире. Это агонисты имидазолиновых рецепторов. Мы их очень хорошо знаем по клонидину, который вызывал сухость во рту, но прекрасно снижал АД.
19:54
Новое поколение таких препаратов в качестве дополнения к основному антигипертензивному препарату влияет на ростральный вентролатеральный отдел продолговатого мозга, на ядра одиночного тракта. Основная их мишень – снизить активность симпатического нерва, уменьшить вазоконстрикцию. Это приводит к вазодилатации и снижению АД.
Именно у этого класса доказано влияние на плацдарм (инсулинорезистентность), который мы всегда пытаемся каким-то образом улучшить. Некоторые данные работ доказывают это. Терапия «Физиотензом» ("Physiotens") приводит к снижению и норадреналина, и лептина, и инсулина натощак у таких пациентов. Это особенно важно.
Таким образом, смертельный квартет требует от нас спасительного квартета в плане терапии. Первое – изменение образа жизни. Об этом можно говорить много. Есть конкретные рекомендации.
Второе – коррекция инсулинорезистентности. Третье – коррекция дислипидемии. Наконец, комбинированная антигипертензивная терапия.
Напоследок, судьба одной тучной пациентки. Женщина, 56 лет. Индекс массы тела 43 кг/м?. объем талии выходит за допустимые пределы. У нее имеется дислипидемия. Глюкоза плазмы натощак 6,9 ммоль/л.
Не надо даже нам показывать все шкалы, которыми пользуемся. Риск у такой пациентки высокий. Она нуждается в снижении массы тела, в коррекции всех показателей, которые не нормальны.
Проводимая терапия, безусловно, комплексная. Трудная. Очень непросто достичь тех целевых значений, о которых мы говорим. Диета. Надо создать некий дефицит калорий, который можно создать, читая этикетки и не ходя в магазин голодными. Например, после работы. Определенная физическая нагрузка. Инсулиносенситайзеры. «Метформин» ("Metformin") в разной дозе.
Гипогликемическая и гиполипидемическая терапия. В данном случае был выбран «Розувастатин» ("Rosuvastatin"), по поводу гидрофильности которого есть некоторые данные.
Антигипертензивная терапия. Сочетание «Физиотенза» и «Тарки» ("Tarka") позволило добиться у такой трудной пациентки целевых значений.
Еще Альберт Эйнштейн говорил, что дьявол наложил проклятье на вещи, которыми мы наслаждаемся. Либо мы теряем здоровье, либо страдаем душой, либо набираем вес. Я думаю, что есть все возможности этого не делать.
Спасибо за внимание.
22:57