В ноябрьском номере журнала Gastroenterology были опубликованы результаты исследования, которые продемонстрировали, что у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) в 4 раза возрастает риск развития лимфомы на фоне применения тиопуринов по сравнению с пациентами, которым данная группа лекарственных препаратов не назначалась. При этом риск коррелирует с длительностью успешной терапии НЯК и уменьшается при прекращении применения тиопуринов [1].
Неспецифический язвенный колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника, при лечении которого чаще всего используются кортикостероиды. Однако, часто такая терапия сопровождается развитием побочных эффектов (повышение массы тела, остеопороз, изменение настроения и др.) и не всегда является эффективной при долгосрочном периоде наблюдения.
Кроме кортикостероидов при лечении НЯК применяются тиопурины (азатиоприн и 6-меркаптопурин) – пуриновые антиметаболиты, обладающие иммуносупрессивной активностью. Несмотря на то, что применение тиопуринов не сопровождается развитием таким большим количеством неблагоприятных лекарственных реакций, именно этот класс препаратов повышает риск развития лимфомы.
Предыдущие исследования показали, что риск развития лимфопролиферативных заболеваний возрастает в 20 и 200 раз у пациентов с трансплантацией почек и сердца соответственно на фоне использования тиопуринов [2]. Однако, риск развития лимфом у больных с воспалительными заболеваниями кишечника на фоне лечения данной группой лекарственных препаратов, до конца не ясен, если брать во внимание результаты последних исследований.
Nabeel Khan et al, провели ретроспективное когортное исследование, включавшее данные о ветеранах войн (n=36 891) с диагнозом Неспецифический язвенный колит с 2001 по 2011 год (США). У пациентов оценивался риск развития лимфомы за средний период наблюдения около 6,7 лет.
Результаты исследования
Всего у 4 734 пациентов (13%) проводилось лечение с использованием тиопуринов в среднем в течение 1 года. Лимфома была диагностирована у 119 пациентов, которым назначались тиопурины, у 18 без применения этой группы лекарственных препаратов и у 5 больных, у которых применение тиопурина было прекращено. Заболеваемость составляла 0,60 на 1000 человек в год среди не получавших препарат, 2,31 среди группы больных, которым тиопурин назначался и 0,28 среди пациентов, у которых терапия тиопурином была прекращена.
Заболеваемость лимфомой в течение 1-го года, 2-го года, 3-го года, 4-го года и >4 лет составляла соответственно 0,9, 1,6, 1,6 5 и 8,9 на 1000 человек в год. HR у пациентов, получавших тиопурины составлял 4,2 (95% CI, 2.5–6.8; P < .0001).
Заключение
Результаты ретроспективного популяционного когортного исследования продемонстрировали 4-х кратное увеличение риска развития лимфомы у пациентов с НЯК, которым назначались тиопурины по сравнению с больными, в лечении которых тиопурины не применялись.
Риск развития лимфомы повышался с увеличением продолжительности проводимой терапии.
Прекращение лечения тиопуринами сопровождалось понижением риска развития лимфомы.
Обсуждение
Какие же возможные механизмы лежат в основе развития лимфомы при лечении тиопуринами? Одним из них является снижение «иммунного надзора» за инфицированными В-клетками вирусом Эпштейна-Барр (EBV-позитивные лимфомы). Вторым механизмом служит способность тиопурина дестабилизировать ДНК путем включения тиопуриновых нуклеотидов в репликацию, что препятствует репликации и приводит к развитию мутаций.
Существует 3 подтипа лимфом, возникающих на фоне лечения тиопуринами [3].
| Тип лимфомы | Пациенты и риск развития | Абсолютный риск развития среди общей популяции пациентов с ВЗК |
| Посттрансплантационная лимфома | Серопозитивные пациенты (вирус Эпштейна-Барр) Почти все пациенты старше 30 лет |
1/1000 пациентов в год |
| Ранняя постмононуклеозная лимфома | Молодые мужчины (<35 лет), серонегативные (вирус Эпштейна-Барр) | 0,1/1000 пациентов в год |
| Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома | Молодые пациенты (<35 лет), главным образом мужчины, которым назначались тиопурины в комбинации с антагонистами ФНО-альфа | 0,05/1000 пациентов в год |
Тиопурины обладают цитотоксической активностью в отношении клеток иммунной системы. Этот процесс является обратимым и после прекращения применения препарата, количество и функция иммунных клеток приходят в норму. В связи с повышенным риском развития лимфом, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр после трансплантации, разрабатываются стратегии, с помощью которых можно снизить вирусную нагрузку (чаще всего прибегая к методу понижения дозы иммуносупрессивных препаратов, а также путем использования противовирусных препаратов или инфузий цитотоксических Т-клеток к вирусу Эпштейна-Барр). Однако, что касается воспалительных заболеваний кишечника, то такие меры относительно лимфомы пока остаются под большим вопросом.
Литература
- Khan N, Abbas AM, Lichtenstein GR, et al. Risk of lymphoma in patients with ulcerative colitis treated with thiopurines: a nationwide retrospective cohort study. Gastroenterology. 2013;145:1007–1015.
- Kristine Novak, PhD. Does Thiopurine Therapy Increase Cancer Risk? October 28, 2013. http://agajournals.wordpress.com
- Laurent Beaugerie Lymphoma: The Bête Noire of the Long-term Use of Thiopurines in Adult and Elderly Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2013; 145:927-930.