Профессор Драпкина Оксана Михайловна рассказала об основных проблемах со здоровьем человека при дефиците оксида азота.
00:00
Драпкина Оксана Михайловна, исполнительный директор Интернет Сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
- Мне сегодня придется рассказать про дефицит оксида азота и к чему это может привести.
Проблема дефицита оксида азота (то, что мы ее касаемся) поднимает вопрос о том, что мы, в первую очередь, говорим об оксиде азота как об основном эндогенном вазодилататоре. Что бы мы ни говорили, на какие бы очень редкие болезни внимания не обращали – все равно факт остается фактом.
Люди умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Практически это каждый второй житель России, который умрет либо от инсульта, либо от инфаркта. Об этом говорит статистика.
На пути (у кого-то долгом, у кого-то более коротком) к смерти эндотелиальная дисфункция начинает играть определенную важную роль очень рано. Мы понимаем, что сосуды младенца и кровь в них, когда он рождается, идет очень ламинарно, нет никаких изощрений. Эндотелиоциты гладкие. Поверхность и выстилка сосудов очень гладкая.
Но шаг за шагом, день за днем (особенно, если этот младенец превращается в подростка, который начинает курить, в юношу, молодого человека, который начинает еще и немножко «поправляться» и так далее)…
Я прихожу ко всем факторам риска неинфекционных заболеваний. Эндотелиальная дисфункция сопровождает нас на всех этапах так называемого и сердечного континуума, и почечного континуума. Сейчас мы говорим о гастроэнтерологическом континууме. Все развивается по законам спирали.
Если бы мы могли очень точно и очень рано определять маркеры эндотелиальной дисфункции, наверное, картинки, которые показывают просвет сосуда (а именно ухудшение просвета сосуда с образованием бляшки, сначала 20%, 70%, 90% и так далее), мы могли бы повернуть вспять этот процесс на более ранних этапах.
Потом присоединяется и нарушение функции органа. Потом мы видим различные электрокардиографические эквиваленты. В частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) или артериальная гипертензия (АГ). Только на этом этапе чаще всего мы знакомимся с пациентом, когда боль в груди заставила прийти его либо в отделение кардиологии, либо с сиреной «скорой медицинской помощи» он доставлен в отделение интенсивной терапии.
02:44
Атеросклероз и функции эндотелия. Я сегодня буду говорить об очень малой молекуле, загадочной молекуле, с коротким временем жизни (всего 6 – 10 секунд) – об оксиде азота.
Атеросклероз и инициация атеросклероза тоже тесно связана с функцией эндотелия. Эндотелиоциты скреплены друг с другом очень по-разному. Это и плотные контакты, и щелевые контакты, и просто сцепления. Но инициация атеросклероза до сих пор до конца не расшифрована.
Мы можем сказать, что этой инициации способствует наличие липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Особенно малых ЛНП, которые с помощью простой пассивной диффузии проникают сквозь эндотелиоциты. Будь то какие-то изменения в их контактах, просвете. Будь то какое-либо обнажение эндотелия.
Соответственно, ЛНП уже в субэндотелиальном пространстве превращаются в окисленные ЛНП. Тут запускается каскад реакций, в цепи которых есть формирование макрофагов, затем и пенистых клеток. Наших основных врагов, которые, увеличиваясь, создают атеросклеротическую бляшку.
До конца этот процесс образования оксида азота из L-аргинина не расшифрован. Расшифровка была удостоена очень заслуженного внимания (это внимание, наверное, к которому стремится каждый ученый) – получения Нобелевской премии.
В 1998-м году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена трем джентльменам. Это Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад, которые и открыли, что делает оксид азота. Как он формируется и регулирует тонус сосудов.
(Демонстрация слайда).
Это действительно загадочная молекула. На этом слайде показано, как она образуется. В основном, все внимание отводится синтазе оксида азота. Парадоксальная ситуация. Самая малая известная в биологии молекула оксида азота, самая нестойкая, синтезируется самым большим известным в биологии ферментом.
Речь идет о синтазе оксида азота, которая подразделяется на разные типы (я скажу об этом чуть ниже).
05:21
В неактивном состоянии синтаза оксида азота представляет собой мономер. В ней есть несколько мест связывания для различных Q-факторов. В активном состоянии (когда происходит димерализация этого мономера) он превращается в димер. Уже 5 разных Q-факторов принимают участие в этой системе.
Синтаза оксида азота – это уникальный фермент. Это, наверное, единственный фермент, который, в связи с тем, что имеется так много мест для связывания различных Q-факторов…
Эта система крайне чувствительна ко всем процессам, которые происходят в организме. Не случайно, мы называем оксид азота «мастером на все руки». Он вовлечен практически во все патологические и физиологические процессы, происходящие в организме.
NO и эндотелиальная дисфункция. Совершенно точно связь есть, связь доказана. Что бывает тогда, когда NO мало. NO мало бывает, либо если нарушена биодоступность оксида азота, либо если увеличена активность на эндотелий ангиотензина II, о чем говорил Григорий Павлович.
Ангиотенизин II – компонент, который мы пытаемся задавить различными способами ингибирования фермента, или непосредственно воздействуя на рецепторы. Или увеличение выработки так называемых прессорных систем эндотелина-1 и других вазоконстрикторов.
Таким образом и формируется на одном из трех механизмов или, возможно, при сочетании некоторых из этих механизмов эндотелиальная функция. Мастера на все руки (оксид азота) делают не только протективные вазодилататорные эффекты.
Если коротко охарактеризовать этот газ, то можно сказать, что он синтезируется все время. Мы сейчас сидим, слушаем друг друга, общаемся. У каждого синтезируется уровень оксида азота очень индивидуально. Этот уровень регулируется нашей активностью конститутивной синтазы оксида азота.
Он является регулятором метаболизма в клетке. Естественно, участвует в регуляции тонуса сосудов. Обладает антиагерогенным и антитромбоцитарным свойством.
07:49
Изоформы NO-синтазы разные. Но мне очень симпатична теория, когда их подразделяют на два типа. Это конститутивные и индуцибельные.
Индуцибельные формы синтазы оксида азота – это формы, которые начинают свою активность в патологических состояниях. Они нам тоже очень нужны. Они участвуют в процессах апоптоза.
Таким образом, вазодилатация происходит. Этот механизм был открыт в 1998-м году. Он подразумевает наличие кислорода, аргинина, нормально функционирующей эндотелиальной NO-синтазы. В связи с этим происходит образование оксида азота, который очень быстро связывается со своей клеточной мишенью. Это различные белки, ферменты, мишени, которые находятся непосредственно в ядрах некоторых клеток. В частности, за вазодилатацию отвечает такая мишень, как растворимая гуанилатциклаза.
Это приводит к повышению вторичного мессенджера, очень хорошо всем известного – циклического гуанозитмонофосфата. Происходит эндотелий-зависимая вазодилатация.
Не только этим известен оксид азота. Иногда большие количества оксида азота могут печально сказываться на клетке. Это используется, например, очень широко в онкологии. Здесь в действие приходит индуцибельная синтаза оксида азота.
Индуцибельная синтаза оксида азота может очень хорошо активироваться с помощью липополисахаридов, что бывает, например, при септическом шоке. При септическом шоке, при других шоках мы иногда видим такое стойкое и резкое снижение артериального давления (АД), с которым иногда не можем справиться. Чрезмерное количество оксида азота приводит к тому, что он связывается с ядром и блокирует синтез ДНК. Клетка погибает. В связи с этим очень велик интерес этой молекулы в онкологии.
Если велик интерес в мировой медицине, науке, каждый пытается тоже посмотреть, что можно сказать о системе генерации оксида азота. В нашей клинике такой интерес тоже был.
Я приведу маленький фрагмент данной работы. Мы изучали синтез оксида азота у больных острым инфарктом миокарда (про это я сегодня говорить не буду) и у больных с постинфарктным кардиосклерозом, сердечной недостаточностью.
Скажу лишь, что 90 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом были у нас в основной группе. Мы параллельно смотрели поведение систем генерации оксида азота и белков теплового шока. Сегодня тоже это не предмет нашей дискуссии.
10:42
Обследование проводилось по единому плану, в который входила детальная клиническая оценка состояния пациента. Это класс сердечной недостаточности по известной нам классификации Василенко. Это класс по признанной Нью-Йоркской классификации. Оценка по шкале оценки клинического состояния пациента. Инструментальные методы исследования. Уровень нитритов/нитратов в суточной моче и плазме.
Что оказалось. После долгого обследования этих пациентов мы пришли к любопытному факту. Система генерации оксида азота у больных с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда разделяется на три уровня или реагирует по-разному, тремя разными способами. Низким уровнем оксида азота, средним и высоким уровнем и в моче и в плазме.
Было очень интересно посмотреть, как это распределение связано с клинической характеристикой больных.
(Демонстрация слайда).
Основные параметры пациентов, которые вошли в это исследование. Проведя анализ, мы выяснили, что наиболее тяжелое клиническое состояние наблюдается у пациентов первой подгруппы с низким уровнем оксида азота. Их характеризует самая долгая длительность хронической сердечной недостаточности, самый выраженный функциональный класс (четвертый) сердечной недостаточности. У них высокий балл по шкале оценки клинического состояния, низкая фракция выброса и самое высокое давление в легочной артерии.
Таким образом, промежуточные выводы из этой работы, наверное, могут быть следующими. Первое. Система оксида азота может по-разному реагировать на стресс. Что касается сердечной недостаточности – это хронический стресс.
Второе. Уровень конечных метаболитов оксида азота можно с определенной долей допущения использовать в качестве дополнительного критерия течения хронической сердечной недостаточности. Наконец, этот уровень очень хорошо коррелирует с различными клиническими и лабораторно-инструментальными характеристиками этого синдрома.
13:00
Что делать? Какие есть терапевтические подходы. Мы понимаем, что нам хорошо в плане лечения больных с постинфарктной сердечной недостаточностью повысить уровень оксида азота. Это делают донаторы оксида азота. Мы прекрасно знаем о нитратах. Хотя у нас очень разное сейчас отношение к применению нитратов при ИБС.
Это делают агенты, которые блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Это делают блокаторы индуцибельной NO-синтазы, глюкокортикостероиды, блокаторы супероксиддисмутазы.
Я остановлюсь на первом пункте сегодня. Мы не можем представить себе лечение пациента с сердечной недостаточностью после инфаркта без ?-блокаторов. Нужна ли нам экзотика. Наверное, нет. Доказанная переносимость, хорошая эффективность. Очень большой собственный опыт, доступность. Влияние на NO, что касается «Небиволола» ("Nebivolol"), делают эти препараты препаратами выбора во многокомпонентной терапии пациента с ИБС.
Есть особые свойства у «Небиволола». Это NO-опосредованное снижение АД. Оно действительно хорошо доказано. NO-опосредованная защита от тромбоза. NO-опосредованная защита от атеросклероза.
Его химическое строение. Очень интересно, что молекула небиволол (я в клинической практике больше пользовалась небиветом) – это рацемическая смесь из двух возможных стереоизомеров: правовращающий и левовращающий.
Что дает наличие правовращающего изомера. Высокая ?1-селективность и длительность действия – это то, что отличает «Небиволол» от других бета-блокаторов.
Левовращающий изомер L-небиволол. Влияние на синтез и освобождение оксида азота.
Столь выраженный гипертензивный эффект «Небиволола», помимо и антиишемического эффекта, обусловлен влиянием на систему L-аргинин-NO в эндотелии. На систему синтеза оксида азота. Есть такие данные, что он обусловлен увеличением экспрессии гена, который ответственен за синтез конститутивной эндотелиальной NO-синтазы.
15:34
Высокоселективная ?1-блокада. Что она дает. ?1-рецепторы не работают. С помощью «Небиволола» мы сделали их неактивными, заблокировали. К чему это приводит. ?2-рецепторы начинают очень активно действовать. Это приводит к тому, что уровень циклического аденозин-монофосфата (вторичный мессенджер) активизирует действие протеинкиназы.
Все это приводит к активности эндотелиальной NO-синтазы, и оно становится больше.
Если мы вспомним формулу небилета, то увидим, что он очень похож на эстронген. Помимо этого влияние и связывание с эстрогеновым рецептором дает нам еще и дополнительные свойства.
Таким образом, мы можем заключить, что «Небиволол» расслабляет гладкомышечные клетки за счет двух механизмов – эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого.
Но есть еще и некоторые новости, которые делают наш интерес пока таким неугасаемым к системе оксида азота. Например, это ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток. Это происходит за счет NO-зависимого, но не цГМФ-зависимого механизма.
(Демонстрация слайда).
Как это происходит. Я попыталась изобразить это на данной схеме. NO или «Небиволол» и пролиферация. Сверху этой схемы обычный хорошо известный путь. NO-синтаза. Но NO сам по себе еще действует на активность арнидин декарбоксилазы. Снижаются полиамиды для роста клеток. Пролиферация тоже замедляется.
Таким образом, что мы выберем для полиморбидного пациента с ожирением, сахарным диабетом, дислипидемией и хронической обструктивной болезнью легких. Конечно, мы выберем то, что будет блокировать симпатоадреналовую систему, слективно блокировать ?1-рецептор.
Кроме того, памятуя о том, что у этого пациента может быть гиперинсулинемия и АГ, у него будет 100% инсулинорезистентность. Ангиотензин II, на который мы можем воздействовать с помощью, например, ара, (есть многие работы, касаемые «Олмесартана» ("Olmesartan") в этой области), тоже на своих последних этапах опосредуется через оксид азота.
Это приводит к снижению GLUT4 – основного переносчика глюкозы в плазму.
18:22
(Демонстрация слайда).
Перед нами пациентка с АГ, инсулинорезистентностью, диастолической сердечной недостаточностью, букетом клинических состояний. У этой пациентки такое сердце. Очень большая стенка левого желудочка и задней стенки. Практически нет просвета.
Эпикардиальный жир. Круг диастолической сердечной недостаточности замыкается. Здесь некоторые исследования доказали, что применение «Небиволола» вызывает обратное развитие гипертрофии, сравнимое с применением блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Таким образом, уважаемые коллеги, за 130 лет, когда Нобель изобрел динамит (мы знаем, что в динамите нитроглицерин является основной составной частью), и до 1998-го года, когда была присуждена Нобелевская премия, оксид азота прошел этот путь очень гордо. Продолжает привлекать внимание исследователей.
Спасибо за внимание.
19:32