Юрий Александрович Васюк, профессор:
– Вы знаете, коллеги, мне кажется, наши симпозиум удался, поскольку мы просто завалены вопросами. Это говорит об интересе к данной проблеме. И если позволите, мы попробуем на них ответить.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Юрий Александрович, а можно вот сразу я Геннадия Ефимовича спрошу? Вот эти пациенты, Геннадий Ефимович, у вас все выжили после того?
Геннадий Ефимович Гендлин, профессор, доктор медицинских наук:
– Нет, вот второй пациент, которому 45 лет, к сожалению, он погиб от рецидива лимфомы именно потому, что лечение были вынуждены прекратить. И это тоже большая проблема. Мы должны консультировать. Мы сейчас консультируем множество таких больных. И мы должны решить: продолжать лечение или нет. И можете себе представить, какая ответственность ложится на кардиолога и на гематолога – решить прекращать лечение.
Васюк Ю.А.:
– Коллеги, вот в унисон только что прозвучавшему вопросу я хотел бы зачитать еще один поступивший к нам из Владикавказа от Шавлоховой Эммы Акимовны. Она спрашивает нас, что является предиктором хорошего прогноза у больных с этими токсическими кардиомиопатиями? К сожалению, я должен сказать, что эта патология пока не ассоциируется с хорошим прогнозом. Можно говорить об относительно благоприятном и менее благоприятном прогнозе, я уже говорил. А что является предикторами? Ну это, наверное, вот та фракция выброса, если она сохраняется на достаточно высоком уровне и не снижается, конечно же, если говорить о современных технологиях. Да, можно говорить и о тропонине. Отсутствие его даже незначительного повышения тоже является относительно благоприятным признаком. Ну и, естественно, продольная деформация, ее величина менее 18,5% и сохранность. Может быть, что-то добавите, Евгений Леонидович, к вопросу о прогнозе и о критериях или предикторах прогноза?
Евгений Леонидович Школьник, профессор:
– Да, я могу сказать несколько слов, тем более у меня есть вопрос все-таки о факторах риска. Все-таки надо сказать, что если уже развилась кардиомиопатия, то это уже сам по себе плохой прогностический признак. И как уже говорил Юрий Александрович, нужно посмотреть на факторы риска: фракцию выброса, ее незначительное снижение, небольшое повышение тропонина, повышение уровня натрийуретического пептида (мы о нем не говорили сегодня) – все это является фактором риска развития в дальнейшем клинически выраженной кардиомиопатии, которая уже, к сожалению, характеризуется довольно негативным прогнозом. Если ответить на вопрос по факторам риска развития кардиотоксичности, вкратце мы об этом говорили, то очень важным фактором является возраст старше 65 лет. Чем больше возраст, тем выше риск развития кардиотоксичности. Это суммарная доза антрациклинов, которые получает пациент не за данный курс химиотерапии, а в течение всей жизни, потому что действительно рецидивируют особенно часто гематологические заболевания. И учитывается вся доза доксорубицина, которую пациент получал. Очень важное значение имеет сочетанная терапия разными группами химиотерапевтических препаратов, например, трастузумаб и доксорубицин или другие моноклональные антитела. Все это усиливает риск кардиотоксичности. Также имеет значение проведение лучевой терапии пациентам – это целая такая отдельная история. И, конечно, наличие исходной сердечно-сосудистой патологии, сахарный диабет – все это тоже усиливает риск. Поэтому конечно, это такая наиболее тяжелая в плане развития кардиотоксичности группа пациентов. Есть еще довольно интересный вопрос по кардиотоксичности у детей и подростков. Безусловно, это прерогатива в первую очередь гематологов, потому что довольно много именно таких заболеваний у детей. Проводится довольно много таких работ. И, конечно, поскольку продолжительность жизни у этих пациентов, у детей и подростков, в случае успешного излечения основного заболевания довольно длинная, мы ожидаем десятилетия, то риск развития кардиотоксичности у этих пациентов в течение всей жизни максимально высок, несмотря на юный возраст. И юный возраст тоже является фактором риска так же, как и пожилой возраст. Юный возраст – это тоже фактор риска. И у этих пациентов, безусловно, используют и эхокардиографическую оценку, и биомаркеры, и есть работы по оценке деформации. Безусловно, уже эти работы появились.
Васюк Ю.А.:
– Евгений Леонидович, может быть, мы будем чередовать ответы на вопросы?
Школьник Е.Л.:
– Да-да, я на свои вопросы ответил.
Васюк Ю.А.:
– Есть еще вопросы. Пожалуйста, Геннадий Ефимович.
Гендлин Г.Е.:
– Вот тоже Эмма Акимовна спрашивает: влияет ли уровень гемоглобина на прогноз этих больных? Да, уровень гемоглобина определенно влияет, и уровень белка перед лечением – абсолютно доступный параметр. Это другой вопрос, что (...)(04:49) приходится лечить. Но нами показано, что уровень гемоглобина определенно влияет на развитие кардиотоксичности. Потом, это через несколько лет подтверждено группой профессора Потешкина. То же самое – на другом контингенте больных определенно уровень гемоглобина (низкий гемоглобин) влияет в этом смысле на возможность развития кардиотоксичности.
Драпкина О.М.:
– Геннадий Ефимович, а вот все-таки что нужно точно? У нас сегодня очень много практикующих врачей. Дайте рекомендации, что надо определять в крови? На что больше надо обращать внимание в клиническом анализе крови, в биохимии?
Гендлин Г.Е.:
– Ну, это делают биохимики, они все это определяют: уровень лактатдегидрогеназы, который показывает токсичность самой лимфомы, ее распад, мочевая кислота, уровень белка – все это прогностические факторы, которые учитываются гематологами и дают показатели отдаленного прогноза самого гематологического. Что касается кардиотоксичности, то здесь это разработано значительно меньше. Но вот очень важен уровень гемоглобина, тропонин и натрийуретический пептид. Причем опять-таки натрийуретический пептид – это показатель, который для кардиолога имеет меньшее значение, а вот скрининг перед применением препаратов – это очень важная вещь. Гематологи это знают, и как раз…
Драпкина О.М.:
– А онкологи?
Гендлин Г.Е.:
– Нет, мы говорим о том, что есть в рекомендациях, а насколько люди знают рекомендации – это уже совершенно другой вопрос. Это есть в рекомендациях и достаточно широко это освещается для гематологов. И мы сейчас достаточно интенсивно изучаем и другую группу препаратов у больных с хроническим миелолейкозом – лечение ингибиторами тирозинкиназ. Там несколько другой спектр поражения сердечно-сосудистой системы очень своеобразный и очень интересный. И там просто постоянно во всех рекомендациях говорится об исследовании натрийуретического пептида и прочих исследованиях продолжительности QT-интервала и так далее. Так что показателей достаточно много, нужно просто знать рекомендации.
Васюк Ю.А.:
– У меня есть еще один вопрос: есть ли методы профилактики развития доксорубициновой кардиотоксичности, и назначение каких лекарственных препаратов вы могли бы посоветовать? По сути говоря, мы уже об этом говорили, но, может быть, стоит еще раз подчеркнуть. Видимо, этот вопрос был прислан в самом начале нашего симпозиума. Да, так и есть. Я думаю, что автор этой записки получил исчерпывающий ответ. Хочу лишь подчеркнуть, и правильно отметил Евгений Леонидович, что лечение таких больных не ограничивается химиотерапевтическими препаратами и, как правило, сочетается с лучевой терапией. Это отдельная проблема, но вот современные методы лучевой терапии и методы профилактики фиброза имеют огромное значение. И я думаю, что если наш симпозиум получит продолжение, то мы пригласим специалистов по лучевой терапии и профилактике этой проблемы. Но еще раз хочу подчеркнуть, медикаментозные препараты, предупреждающие развитие фиброза миокарда, являются, наверное, препаратами первой линии для профилактики. И опять– таки, возвращаясь к триметазидину, у меня здесь был вопрос: как долго и в каких дозировках нужно принимать триметазидин в качестве первичной профилактики? Вы знаете, вопрос риторический. Как и любой препарат в кардиологии, триметазидин нужно применять неопределенно долго – не курсовое лечение, а, по сути говоря, пожизненное. Другое дело, что мы не говорим так нашим пациентам, потому что многие из них воспринимают это как приговор. Обычно мы говорим «неопределенно долго» или «пока не придумают что-то новое». Но ясно, что «неопределенно долго» – это такая нейтральная формулировка, которая используется в литературе. Когда скажешь «пожизненно» – это как приговор. Пожизненными бывают обычно приговоры. Ну, а дозировки триметазидина стандартные – 35 миллиграмм 2 раза в день. Евгений Леонидович, у вас есть вопросы?
Драпкина О.М.:
– Да, и у нас еще много времени.
Школьник Е.Л.:
– Да, есть вопрос: существуют ли диеты, применение которых было бы уместно при развитии кардиотоксичности? Следует ли избегать каких-то продуктов, способных вступать в нежелательную реакцию с применением медикаментозной терапии? Ну, вы знаете, все-таки в основном режим приема пищи каких-то продуктов связан с проведением основного химиотерапевтического лечения, потому что там довольно сложное взаимодействие препаратов с учетом комплексной терапии. На что можно обратить внимание? Следует избегать употребления продуктов, которые взаимодействуют с цитохромом Р450. В частности, наиболее известный – это грейпфрутовый сок. Это реально препарат, которого стоит избегать, потому что могут быть клинически значимые взаимодействия. Также следует избегать, с одной стороны, активного накопления жидкости, использования препаратов нестероидных противовоспалительных средств, так как они негативно сказываются на состоянии сердечно-сосудистой системы. С другой стороны следует избегать дегидратации, потому что на фоне химиотерапии у многих пациентов наступает обезвоживание, что тоже неблагоприятно сказывается как на функцию почек, так и на состояние сердечно-сосудистой системы.
Гендлин Г.Е.:
– Я бы добавил еще одну вещь, что нужно избегать алкоголя и курения. На самом деле, кажется, что это прописная истина. Но, к сожалению, мы видим пациентов в России и за рубежом, я думаю, тоже, потому что это все есть и за рубежом, которые, к сожалению, применяют алкоголь, не задумываясь над тем, что это при наличии уже имеющейся кардиотоксичности может привести к совершенно необратимым результатам.
Васюк Ю.А.:
– И очень быстро.
Драпкина О.М.:
– Еще к нам поступил вопрос, и сначала – такое приветствие: «Доброе утро, уважаемые коллеги. Московский центр медицинской реабилитации, отдел реабилитации онкологических больных. Блестящие лекции! Вопрос: применяются ли физические факторы в реабилитации больных с кардиотоксичностью?»
Васюк Ю.А.:
– Я думаю, что действительно такие методы применяются. Евгений Леонидович может рассказать об этом более подробно.
Школьник Е.Л.:
– Совершенно точно, есть работы, которые показывают, что регулярные физические нагрузки, безусловно, они обладают протективным действием, причем как и на ранних стадиях, так и на более поздних, когда все-таки уже происходит некоторое снижение. Это стандартные, обычные интервальные тренировки, в общем-то, ничего здесь специального такого придумывать не надо, потому что очень часто у этих больных на фоне химиотерапии снижается общее самочувствие. И они искусственно, получается, ограничивают свою физическую активность, сидят дома. Это способствует набору веса. У них часто возникает на этом фоне отдышка, снижение (...)(12:09) нагрузки. И здесь вот как раз режим тренировок оказывает очень благоприятное действие, и имеет важное значение, если и не на прогноз, то, во всяком случае, на общее состояние, на качество жизни.
Гендлин Г.Е.:
– Да, и я хотел бы еще раз подчеркнуть, что мы – кардиологи, и поэтому мы говорим о поражении сердца. Поражаются все органы, в том числе мышечная система и локомоторный аппарат, и это тоже должно учитываться. Вот мы сейчас, наверное, будем уже просчитывать эти данные. У многих из этих больных мы исследовали силу дыхательной мускулатуры. И, исходя из этого, мы тоже будем говорить и о нарушениях дыхания и так далее.
Драпкина О.М.:
– Можно? У нас просто «висят» на телефоне, нас хотят спросить. Пожалуйста, выведите вопрос в студию. Мы слушаем.
СЛУШАТЕЛЬ ИЗ ИЖЕВСКА:
– Добрый день, это Ижевск.
Драпкина О.М.:
– Да-да, Ижевск, слушаем ваш вопрос.
СЛУШАТЕЛЬ ИЗ ИЖЕВСКА:
– Юрий Александрович, вот эта схема, с которой вы сейчас выступали, она в нашей отечественной кардиологии-онкологии впервые так широко поднимается, или до этого тоже были исследования?
Васюк Ю.А.:
– Вы знаете, тема чрезвычайно актуальна. Но, к сожалению, как уже сказал Геннадий Ефимович, мы стали ее обсуждать прилюдно, что называется, совсем недавно. Вот на последнем Российском конгрессе по сердечной недостаточности был симпозиум, осенью проходил в Петербурге Российский конгресс кардиологов. Мы также там проводили целый симпозиум, причем с практическим обучением специалистов функциональной диагностике технологии Speckle tracking. И в прошлом году, да, Евгений Леонидович?
Школьник Е.Л.:
– И недавно, опять же осенью, на Российском конгрессе онкологов была очень большая сессия по поддерживающей терапии онкологических больных не только по кардиологии, но и с различными поражениями печени, кожными поражениями, как Геннадий Ефимович сказал совершенно верно, потому что это происходит комплексное поражение. И там же были представлены рекомендации Российского общества онкологов по поддерживающей терапии больных. И там довольно подробно и хорошо прописана терапия больных с сердечно-сосудистой патологией и диагностика на основе Европейских рекомендаций онкологов.
Васюк Ю.А.:
– Но широкое обсуждение эта проблема получила вот буквально один, два, может быть, три года максимум.
Гендлин Г.Е.:
– Вопрос: в течение какого срока можно ожидать развитие кардиотоксичности? Ну здесь уже было сказано Евгением Леонидовичем и мной повторено, что выделяют как бы четыре срока: это ранняя кардиотоксичность (острая), это подострая кардиотоксичность, это хроническая кардиотоксичность и так называемая отдаленная хроническая кардиотоксичность. К сожалению, все на самом деле происходит таким образом, что у больного может наступить улучшение, он уходит. Вот самое плохое, что происходит в нашей стране – это то, что больной вдруг уходит от тебя и возвращается уже в таком виде, когда собрать его невозможно. У нас такой опыт, к сожалению, имеется. И больному становится лучше с помощью наших средств особенно в самом начале лечения, когда он еще не лечен, еще нет большого фиброза, когда сокращается сердце, повышается фракция изгнания. Он уходит и потом приходит аж через несколько лет, когда он уже вообще еле живой. «Вы меня помните? Вы меня лечили», – и так далее. Поэтому эти больные должны быть мониторированы постоянно, о чем говорил Евгений Леонидович. Вот тут речь шла о том, что полтора года… В принципе, если дела идут более или менее хорошо – все равно раз в полгода он должен посещать врача. Естественно, если дела идут не очень хорошо – он должен постоянно мониторироваться. Юрий Александрович абсолютно правильно сказал, смертность этих больных очень высокая, выживаемость низкая. Они, к сожалению, выживают хуже, чем с идиопатической дилатационной кардиомиопатией, хуже, чем с ишемической кардиомиопатией. Наверное, их можно сравнить по выживаемости с кардиопатическим амилоидозом, где тоже очень низкая выживаемость. Вот на этой схеме, которую демонстрировал Юрий Александрович, они примерно там же, где амилоидоз, ВИЧ-инфекция и так далее. Так что вот такие сроки, о которых мы говорим, ранние, острые и подострые могут развиться буквально в первые месяцы, а хронический может развиться через довольно большое время после довольно длинной ремиссии основного заболевания. Эти больные через 5 лет снимаются у онкологов с наблюдения и появляются у нас. И врач это должен понимать, потому что иногда мы видим, как обращается человек к терапевту и к кардиологу, и врач пропускает мимо ушей, что лечилась когда-то лимфома, понимаете? Хотя сейчас, я надеюсь, уже не так, но…
Васюк Ю.А.:
– Или рак молочной железы.
Гендлин Г.Е.:
– Да, рак молочной железы – другое онкологическое заболевание, лучевая терапия, о чем мы, так сказать, упомянули – это все должно приниматься во внимание.
Васюк Ю.А.:
– По крайней мере описаны случаи возникновения токсической кардиомиопатии через десятки лет после химио– и лучевой терапии.
Гендлин Г.Е.:
– Абсолютно верно. У нас через 30 лет лежала пациентка. Другой вопрос, что всегда требует доказательств эта причинно-следственная связь, коль скоро это было через столько лет. Но исследования показывают, что такая связь есть.
Васюк Ю.А.:
– Вот еще один вопрос, коллеги, время пока позволяет нам. Поток вопросов не иссякает. Я вижу, в студию несут очередную партию. Очень интересный вопрос: «Какой препарат выбрать: бета-блокатор, ингибитор АПФ или «Спиронолактон» – пациентам с ХСН и артериальной гипотонией?» И следующий вопрос: «Как проводить диуретическую терапию?» Я должен сказать, что принципы – я уже говорил об этом в своем сообщении – принципы лечения сердечной недостаточности экстраполируются из европейских и российских рекомендаций. Как мы с вами знаем, есть три препарата: ингибиторы АПФ, бета-блокаторы и «Спиронолактон» – препараты первой линии. Конечно, к назначению необходимо подходить индивидуально. Если говорить о бета-блокаторах, то назначаются минимальные дозы – 1/8 рекомендуемой и очень медленная титрация. Что касается гипотонии – вообще проблема. Я должен заметить, что если выйти за рамки обсуждаемых сегодня препаратов – появились исследования по использованию ивабрадина, как брадикардизирующего препарата, но селективно урежающего ЧСС, но не влияющего ни на сократимость, ни на проводимость, ни на автоматизм. Но на самом деле это – проблема из проблем. Как проводить диуретическую терапию, Геннадий Ефимович, у этих пациентов с гипотонией и сердечной недостаточностью? Может, Евгений Леонидович добавит?
Гендлин Г.Е.:
– Действительно, очень трудная задача – лечение этих больных, особенно молодых и, еще раз повторяю, особенно тех пациентов, у которых почти нет дилатации маленького желудочка и низкая фракция изгнания. И действительно Юрий Александрович абсолютно прав, перенос общих рекомендаций по лечению хронической сердечной недостаточности у больных, к сожалению, далеко не всегда весь комплекс препаратов, который рекомендуется для лечения этого состояния, можно применять у этих больных. И действительно гипотония развивается. У нескольких больных мы не сумели применить ингибиторы АПФ – снижалось давление. Как правило, вы совершенно правы, мы осторожно и очень медленно титруем бета-блокатор. Ну, не буду называть какой, нельзя, или можно?
Драпкина О.М.:
– Можно, конечно, любой!
Гендлин Г.Е.:
– «Бисопролол» обычно применяем, очень осторожно его титруем. Мы вынуждены были в некоторых случаях при синусовом ритме даже назначать «Дигоксин» в малых дозах, ну и действительно «Ивабрадин». Мы применяем «Ивабрадин», у нас есть группа больных, пока небольшая, на «Ивабрадине». В общем, это получается. Весь комплекс препаратов применить невозможно. И еще по поводу диуретиков. Дело в том, что у многих из этих больных еще нет большого застоя в большом круге. Есть застой в малом – отдышка и выраженная слабость. И, в общем, им не нужны диуретики на этом этапе.
Драпкина О.М.:
– Тем более – маленький объем.
Гендлин Г.Е.:
– Да, и тем более гипотония, маленькое сердце и так далее. Там, где развивается дилатация и отеки, естественно, применяются диуретики по общим правилам так же, как вы будете применять при гипотонии и при других видах сердечной недостаточности.
Школьник Е.Л.:
– К нам поступило еще несколько вопросов: можно ли расположить химиотерапевтические препараты в порядке возрастания кардиотоксичности? Вопрос довольно сложный. Пожалуй, вот сейчас большое внимание к ингибиторам тирозинкиназы – это новая группа препаратов. Эти препараты недавно появились, поэтому у части из них довольно большой спектр побочных эффектов. Опять же у группы трастузумаба тоже есть определенные побочные эффекты. У каждой группы этих препаратов есть свои побочные эффекты. Хотел бы просто сделать акцент, что это не наша задача – сравнивать, потому что режимы схемы химиотерапии четко определены на основании достаточно крупных исследований, которые показывают, что, допустим, смертность снижается при определенной патологии. Наша задача – помочь онкологам и пациентам пережить с минимальными потерями для сердечно-сосудистой системы эту терапию. И вот вопрос: для всех ли этих режимов должна быть одинаковая кардиопротекторная активность? Опять же это все вопрос пока что исследований. Просто надо понимать, что должно быть взаимодействие между онкологом и кардиологом, потому что, например, онкологи ориентируются по фракции выброса. Если она даже чуть меньше 55%, то для кардиологов фракция выброса 52% фактически является нормальной. Но для некоторых онкологов это будет уже препятствием для назначения «Трастузумаба» пациентам, жизнеспасающей терапии. Поэтому доля ответственности у кардиологов достаточно высокая – это то, о чем уже говорил Геннадий Ефимович. И мы должны просто достаточно ответственно относиться к тем заключениям, которые мы пишем для онкологов. Вопрос из Южно-Сахалинска: существует ли обзор по конкретным проявлениям кардиотоксичности у разных химиотерапевтических препаратов? Безусловно, уже и в российской литературе такие обзоры есть. Основное внимание все-таки – это доксорубицин и трастузумаб. Но я хотел бы вас отослать опять же к Российским онкологическим рекомендациям. Они бесплатны, доступны для скачивания. И там довольно подробно все-таки прописано. В рамках статьи, наверное, все-таки сложно описать все основные препараты, а вот в рекомендациях все достаточно подробно прописано.
Васюк Ю.А.:
– Более того, чтобы быть совсем конкретным, вот у Геннадия Ефимовича есть обзор, посвященный именно этой проблеме.
Гендлин Г.Е.:
– Ну да, у нас был опубликован обзор, по-моему, в 2012 году в журнале «Онкогематология», где мы касались этих проблем. Вообще, детально охарактеризовать и сделать вот такой обзор по каждому препарату – это просто по объему не влезет ни в один журнал, к сожалению. Я хотел бы пару слов добавить по поводу ингибиторов тирозинкиназы – это «Иматиниб» и два новых препарата второй линии: «Дазатиниб» и «Нилотиниб» – которые сейчас интенсивно развиваются. Очень своеобразное тоже поражение сердечно-сосудистой системы. Были сначала работы, что эти препараты вообще практически не влияют на сократимость и не вызывают сердечную недостаточность. Сейчас это все, как это нередко бывает, изменяется. И своеобразие заключается в том, что больше сосудистое действие этих препаратов, нежели на миокард. Поражается легочная артерия с развитием легочной гипертензии, поражаются периферические сосуды со стенозами, поражаются коронарные сосуды. В общем, это такая группа препаратов, которая как бы является новым сhallenge для кардиологов и для гематологов. Мы тоже в этом плане, как я сказал, работаем совместно с гематологическим центром. И около 40 больных мы сейчас исследовали на этот препарат.
Васюк Ю.А.:
– Спасибо, Геннадий Ефимович. Еще один вопрос по роли триметазидина у пациентов с алкогольной кардиомиопатией. Какова роль триметазидина? Вы знаете, коллеги, если говорить о кардиомиопатиях неишемического генеза и возможности лечения сердечной недостаточности – относительно недавно опубликован мета-анализ, в котором показано, что триметазидин так же эффективен в лечении ХСН неишемического генеза, куда входит, конечно, и кардиопатия. Но, что касается конкретно алкогольной кардиомиопатии, насколько мне известно, таких отдельных исследований, основанных на принципах доказательной медицины, не проводилось. Поэтому сейчас говорить об этом конкретно я бы не стал.
Драпкина О.М.:
– Самое главное лечение – отсутствие алкоголя при алкогольной кардиомиопатии.
Васюк Ю.А.:
– Да, совершенно верно. При лечении алкогольной кардиомиопатии – это прежде всего отказ от алкоголя.
Школьник Е.Л.:
– У меня еще один вопрос из Иркутска по триметазидину: существует ли его позитивное влияние на вариабельность сердечного ритма при применении у больных с кардиотоксичностью? Ну, как минимум есть одна работа украинских авторов, одну из которых мы цитировали в докладе Юрия Александровича. У них есть данные по влиянию на вариабельность сердечного ритма. Все-таки это показательно такой достаточно комплексный, и он отражает общее функционирование работы миокарда. И есть такие данные, что наблюдается позитивное влияние.