Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– У нас в этой секции последнее сообщение. У нас очень много вопросов, поэтому сейчас будем отвечать. Профессор Буеверов Алексей Олегович «Есть ли прогресс в изучении внутрипеченочного холестаза?».
Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:
– Действительно, вопрос немножко провокационный, потому что прогресс есть всегда, но хотелось бы, чтобы этот прогресс был революционный, как например, прорыв в лечении язвенной болезни с открытием геликобактер пилори, как прорыв в лечении хронического гепатита C с разработкой эффективных схем противовирусной терапии.
Холестаз, как вы понимаете, это синдром. Соответственно, когда мы говорим о прогрессе, мы, с одной стороны, говорим о прогрессе изучения именно этого синдрома, а с другой стороны, о прогрессе уже более близком к клинике, это направление помощи пациентам, имеющим конкретную нозологическую форму, сопровождающуюся синдромом внутрипеченочного холестаза.
Если посмотреть на патогенез сходных, имеющих аутоиммунную природу и очень различных по течению заболеваний – первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, – мы видим, что холестаз и в том, и в другом случае, и при его длительном течении он заканчивается развитием билиарного цирроза (будь то первичный билиарный цирроз, либо вторичный билиарный цирроз) в исходе первичного склерозирующего холангита. Более того, на фоне первичного склерозирующего холангита, даже на доцирротической стадии, возникает высокий риск (по некоторым данным до 30%) развития холангиоцеллюлярной карциномы, которая непосредственно часто служит причиной летального исхода у таких пациентов.
Но посмотрите, какой разный морфогенез у этих заболеваний. Если для первичного билиарного цирроза это полная деструкция билиарного эпителия с уничтожением, исчезновением из гистологического препарата желчного протока, то при первичном склерозирующем холангите мы видим интактный эпителий желчного протока, но он окружен многими десятками слоев соединительной ткани, которые, собственно, проток этот из функционирования выключают. То есть если мы можем говорить о первичном билиарном циррозе как о гибели протока (проток подвергается смертной казни), то для первично склерозирующего холангита здесь, наверное, подходит термин «пожизненное заключение». В любом случае этот проток перестает быть функционирующей единицей.
Уже более четверти века применяется для терапии внутрипеченочного холестаза с переменным успехом урсодезоксихолевая кислота. И вот здесь можно сказать еще об одной дате. Пятнадцать лет исполняется регистрации в России молекулы препарата «Урсосан», который очень активно применяется отечественными докторами и не только отечественными. И надо сказать, что в отношении лечения внутрипеченочного холестаза, несмотря на многолетний опыт изучения, если не каждый год, то каждые два-три года открываются новые свойства этого препарата.
Да, давно известно, что урсодезоксихолевая кислота ведет к вытеснению гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата подвздошной кишки, стимулирует экзоцитоз в гепатоцитах путем активации кальция Ca2++-зависимой α-протеинкиназы, индуцирует бикарбонатный холерез. Относительно недавно (около десяти лет назад) было установлено, что применение урсодезоксихолевой кислоты ведет к снижению концентрации ионизированного кальция в клетках, что предотвращает выход цитохрома C из митохондрий и блокирует активацию каспаз, то есть блокирует внутренний путь апоптоза.
Но у урсодезоксихолевой кислоты есть и иммунные свойства. Какие-то из них известны довольно давно, такие как снижение экспрессии молекул гистосовместимости I класса на гепатоцитах и соответствующих молекул II класса на холангиоцитах, которые в патологических условиях могут выполнять роли клетки иммунной системы. Также это уменьшение продукции как Th1, так и Th2-зависимых цитокинов, фактора некроза опухоли α, интерферонов γ, интерлекинов-1, 2, 4 и 6, нарушение взаимодействия дендритных клеток печени с Т-лимфоцитами, подавление синтеза иммуноглобулинов. И вот относительно недавно (в 2005 году) был открыт механизм взаимодействия с глюкокортикоидным рецептором. То есть в какой-то мере урсодезоксихолевая кислота имитирует действие глюкокортикоидных гормонов.
Что касается клинической практики, то на сегодняшний день это действительно стандарт терапии, в частности первичного билиарного цирроза. Известна дозировка – 13-15 мг/кг веса в день. Четко установлено, что чем раньше начата терапия, тем больше вероятность достижения успеха. Лечение должно быть многолетним, то есть пока оно оказывает эффект у данного пациента. Результаты большинства исследований, хотя не всех, указывают на улучшение клинической, биохимической и гистологической картины, а также на уменьшение скорости прогрессирования болезни.
Чтобы понять, какой пациент будет более подвержен терапии урсодезоксихолевой кислотой, у кого будет лучше прогноз на фоне лечения, были предложены клинические фенотипы первичного билиарного цирроза, на которых я остановлюсь чуть позже.
Но что касается улучшения результатов применения урсодезоксихолевой кислоты, есть ли здесь какой-то прогресс? Да, в определенной мере он, безусловно, существует. В частности комбинация урсодезоксихолевой кислоты с будесонидом в дозе 9 мг в день приводит к улучшению гистологической динамики приблизительно у трети пациентов, которые не отвечают на монотерапию урсодезоксихолевой кислотой при низкой частоте побочных эффектов. Пилотные исследования с безафибратом в дозе 400 мг в день тоже продемонстрировали положительную биохимическую и гистологическую динамику, также как и комбинация урсодезоксихолевой кислоты с микофенолат мофетилом – иммуносупрессором, пришедшим к нам из трансплантологии, который селективно ингибирует пуриновый путь в активированных Т-лимфоцитах.
Что же это за клинические фенотипы, о которых я упомянул? В одном из последних обзоров Гиршфельда и Гершвина выделено 5 фенотипов пациентов. И я думаю, каждый практикующий врач может примерить это подразделение на фенотипы к своим пациентам и уже в какой-то мере прогнозировать их ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой.
- По-видимому, самая многочисленная группа, это женщины среднего возраста со скудной или вообще отсутствующей симптоматикой, когда диагноз ставится только по лабораторным данным. У них ответ на урсодезоксихолевую кислоту хороший и, соответственно, они имеют относительно благоприятный прогноз.
- Пациенты любого возраста, характеризующиеся слабым ответом на урсодезоксихолевую кислоту, с медленным, но неуклонным прогрессированием до формирования цирроза, который, тем не менее, длительное время может оставаться компенсированным.
- Дебют в среднем возрасте. Клинико-биохимическая симптоматика неяркая, декомпенсация наступает только на седьмом-восьмом десятилетии жизни.
- Пациенты старческого возраста. Прогрессирование до цирроза идет неуклонно, тем не менее, цирроз, как и во второй группе, длительное время может оставаться в компенсированной стадии.
- И наиболее тяжелая для клиницистов группа, это то, что раньше описывалось как идиопатическая дуктопения взрослых, это молодые женщины с быстро прогрессирующим исчезновением желчных протоков и абсолютной резистентности к терапии урсодезоксихолевой кислотой.
Уже в процессе терапии был предложен ряд критериев, которые, как правило, носят название по городу или стране групп авторов, которыми они были предложены. Я не буду на них подробно останавливаться, они все видны на слайде. Как вы видите, в качестве целевых показателей, снижение которых рассматривается в качестве хорошего прогностического фактора на лечение урсодезоксихолевой кислотой, в первую очередь рассматривается щелочная фосфатаза, а также аспарагиновая трансаминаза, уровень общего билирубина, который должен не превышать нормы.
И оценка динамики этих показателей, в первую очередь щелочной фосфатазы, уже в процессе терапии урсодезоксихолевой кислотой позволяет выделить группы с хорошим и плохим прогнозом терапии, то есть те группы, у которых целесообразно продолжать монотерапию урсодезоксихолевой кислотой или добавлять какие-то другие препараты, в том числе из экспериментальных групп.
Последнее десятилетие ознаменовалось очень активным изучением ядерных рецепторов, в том числе локализующихся в печени, к которым относятся и прегнановый, и фарнезоидный рецепторы, и группа рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом. Надо сказать, что и глюкокортикоидный рецептор, который давно и хорошо известен, это тоже, по сути, не мембранный, а ядерный рецептор, что сближает его с перечисленной группой. Так вот именно ядерные рецепторы рассматриваются в настоящее время в качестве новых возможных мишеней для терапии первичного бильярдного цирроза. В частности препарат будесонид является стимулятором не только глюкокортикоидного, но и прегнанового X-рецептора, обетихолевая кислота – стимулятор фарнезоидного X-рецептора, и, наконец, фибраты – это стимуляторы пероксисомального пролифератора α.
Существенно более неблагоприятная, в какой-то мере грустная, ситуация с первичным билиарным циррозом. К сожалению, применение урсодезоксихолевой кислоты как в средних стандартных, так и в высоких дозах не привело к улучшению прогноза таких пациентов. Более того, в исследовании Линдора было продемонстрировано, что применение урсодезоксихолевой кислоты высоких дозах даже необъяснимо ассоциировалось с ухудшением прогноза этих больных.
Вместе с тем полностью этот препарат устранять из схем лечения больных с первичным склерозирующим холангитом, видимо, неправильно. Потому что, во-первых, он улучшает качество жизни пациента за счет уменьшения кожного зуда. Но и кроме того в данных того же Линдора содержится раздел о возможной протективной роли в отношении колоректального рака. Несмотря на небольшое количество наблюдений, оно было меньше, чем у пациентов, которые не получали урсодезоксихолевую кислоту.
Из теоретических разработок весьма серьезный интерес представляет, на мой взгляд, теория «гидрокарбонатного зонтика», потому что разработка этой теории может послужить новым путем к разработке средств лечения первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита. Что она из себя представляет? Во-первых, установлено, что билиарная секреция гидрокарбонат-ионов создает протективный слой на апикальной мембране холангиоцитов человека. Именно человека, потому что у мышей более 90% желчи секретируется гепатоцитами, а у человека почти половина секретируется холангиоцитами. Таким образом, эта секреция гидрокарбонат-ионов защищает холангиоциты от неконтролируемого трансмембранного тока гликохенодезоксихолевой кислоты, которая обладает цитотоксическим эффектом. Почему протонированные соли данной гликохенодезоксихолевой кислоты обладают цитотоксическими свойствами? Потому что они индуцируют апоптоз холангиоцитов.
При первичном билиарном циррозе доказано нарушение экспрессии транспортера гидрокарбонат-иона AE2 и, соответственно, секреции этого гидрокарбонат-иона, а при первичном склерозирующем холангите определен вариант так называемого «гена риска», который кодирует рецептор желчных солей и модулятор секреции гидрокарбонат-иона TGR5. То есть если в норме мы имеем действительно зонтик, то во втором случае при холестатических заболеваниях мы тоже имеем зонтик, но этот зонтик дырявый, он пропускает токсичные для холангиоцитов желчные кислоты.
Возможно, это действительно путь к новым средствам лечения холестатических заболеваний печени, потому что более высокий потенциал стимуляции гидрокарбонатного холереза с патофизиологической точки зрения может способствовать предотвращению апоптоза холангиоцитов – основного патогенетического механизма развития иммуноопосредованных хронических холестатических заболеваний печени.
Норурсодезоксихолевая кислота – дериват урсодезоксихолевой кислоты, изучающийся довольно активно, в настоящее время рассматривается в качестве более сильного стимулятора, чем урсодезоксихолевая кислота, секреции гидрокарбонат-иона.
Кроме того, весьма интересные разработки касаются описания группы IgG4-ассоциированных заболеваний. И в частности было предположено, что, может быть, первичный склерозирующий холангит так плохо поддается терапии, потому что он диагностируется на очень поздних стадиях, а на более ранних стадиях ряд случаев первичного склерозирующего холангита может представлять собой IgG4-ассоциированный холангит.
Давайте их сравним. При первичном склерозирующем холангите уровень IgG4 повышается редко, естественно, он повышается часто при IgG4-холангите. С другой стороны при первичном склерозирующем холангите, в отличие от IgG4-холангита, часто выявляются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела. При первичном склерозирующем холангите редко отмечается ассоциация с панкреатитом, который наблюдается весьма часто при IgG4-холангите. Структуры сегментарных протоков, если уже переходить к лучевой диагностике, редки при первичном склерозирующем холангите и часто выявляются при IgG4-холангите. И самое главное, первичный склерозирующий холангит резистентен к терапии глюкокостероидами, тем не менее, при IgG4-холангите ответ на преднизолон присутствует.
Таким образом, Вебстер в 2009 году предположил, что, может быть, IgG4-ассоциированный холангит – это ранняя стадия первичного склерозирующего холангита, так как ответ на стероидную терапию определяется длительностью течения болезни. Согласно его теории, которая, естественно, неидеальная и может быть подвержена критике (наверное, как и любая теория), на ранней стадии мы видим преобладание иммунного воспаления, которое может быть чувствительно к терапии преднизолоном в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой. На поздней стадии мы видим преобладание фиброгенеза, резистентного к лечению, как, наверное, при других заболеваниях, как, например, при циррозе печени вирусной этиологии, алкогольной этиологии, циррозе в исходе гемохроматоза, болезни Вильсона и так далее можно продолжать еще долго. А вот аутоиммунный панкреатит нередко сочетается с IgG4-ассоциированным холангитом, учитывая, что, как и все панкреатиты, он имеет яркую клинику и помогает нам в ранней диагностике, почему эти пациенты раньше становятся объектом внимания врача и, соответственно, мишенью для применения адекватной терапии.
Следовательно, лечение первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита, как оно может выглядеть? При первичном билиарном циррозе возможно сочетание с урсодезоксихолевой кислотой, которая, безусловно, еще долгие годы будет оставаться ключевым методом лечения – сочетанием с другими препаратами, для которых пока проведены пилотные исследования. Возможно, эти комбинации ожидают уже в рандомизированных контролируемых исследованиях. Речь идет о будесониде, безафибрате, микофенолате мофетила. Кроме того, рассматривается вопрос применения обетихолевой кислоты, норурсодезоксихолевой кислоты, с которыми сейчас проводятся ранние фазы клинических исследований.
В отношении первичного склерозирующего холангита тоже рассматривается роль норурсодезоксихолевой кислоты, но рассматривается она давно, пока явных клинических успехов мы здесь не видим. А вот назначение глюкокортикостероидов на ранней стадии, что, безусловно, тесно сопряжено с ранней диагностикой, может быть, позволит изменить к лучшему прогноз хотя бы части этих, к сожалению, сейчас безнадежных пациентов.
И, наконец, в завершение я хочу сказать, что лекарственный холестаз, который вроде как давно и хорошо изучен, чаще всего он острый, то есть проходит самостоятельно после прекращения лечения причин препаратом, тем не менее, тоже остается весьма серьезной проблемой, относящейся к синдрому внутрипеченочного холестаза. Я не буду приводить уже, думаю, хорошо знакомые вам цифры по частоте развития лекарственных поражений печени, но посмотрите: до 80% всех лекарств могут вызывать либо холестаз без воспаления, либо холестатический гепатит.
И если мы обратимся к патогенетическим механизмам развития внутрипеченочного холестаза и холестатического воспаления, то вне зависимости от того, это прямая гепатотоксичность, которая наблюдается не так часто, либо это иммунопатологический тип, либо это идиосинкразическое поражение печени, холестаз может присутствовать в качестве гистологического отражения данных патогенетических механизмов практически в любом случае, в том числе и при комбинации этих механизмов.
Не так давно были расшифрованы некоторые интимные механизмы развития холестаза. В частности они связаны с ингибированием экспортной помпы желчных солей, которые, надо сказать, и в клинике пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии тоже активно изучалось, в частности Еленой Николаевной Широковой. Было продемонстрировано, что ряд препаратов, которые вызывают холестаз, такие как циклоспорин А, рифампицин, препараты из группы сульфонилмочевины антидиабетические, могут вызывать цис-ингибирование (прямое ингибирование) экспортной помпы желчных солей. В то же время другие, также нередко вызывающие холестаз препараты, такие как производные эстрадиола, вызывают транс-ингибирование (непрямое ингибирование) данной помпы.
Если мы обратимся к опыту наших коллег-онкологов, то увидим, что частота лекарственных гепатитов, с которой сталкиваются в практике гастроэнтерологи, терапевты, кардиологи, она не сопоставима с той, с которой сталкиваются онкологи. Посмотрите, до 100% некоторые схемы монотерапии, а такая довольно скромная по онкологическим меркам схема всего лишь из трех препаратов – циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил – в 77% случаев вызывают поражение печени. Онкологи это знают, онкологи к этому готовы и они, не отменяя схемы терапии (за исключением жизнеугрожающих ситуаций), успешно ведут этих пациентов, назначая препараты гепатопротективного ряда с учетом данных доказательной медицины.
Вот одно из этих исследований. Это флутамид-индуцированная гепатотоксичность у пациентов с раком предстательной железы. Вы видите, что у пациентов, которые получали дополнительно урсодезоксихолевую кислоту в дозе 375 мг/сутки, гепатотоксичность развилась в 11% случаев, и она была в три раза чаще у пациентов, которые получали только флутамид без урсодезоксихолевой кислоты.
Итак, если подытожить, уже не обращаясь к вопросам патогенеза, синдрому внутрипеченочного холестаза, за чем будущее в лечении соответствующих заболеваний? Может быть, будущее хотя бы частично за разработкой лекарственных молекул, которые будут выступать в роли лигандов ядерных рецепторов. Это, я напомню, будесонид, фибраты, возможно, обетихолевая кислота или какие-то другие дериваты урсодезоксихолевой кислоты, но урсодезоксихолевая кислота сама по себе. Это самые последние данные. Еще один ее механизм действия – это тоже взаимодействие с фарнезоидным X-рецептором. И возможно, раннее назначение данных лигандов ядерных рецепторов позволит улучшить прогноз у многих пациентов, которые в настоящее время весьма трудно поддаются терапии.
Спасибо.