Цель: Описать клинический фенотип женщин-носителей мутации RPGR и роль генотипа, генетических модификаторов и ИИХ в тяжести фенотипа заболевания.
Дизайн: Когортное исследование.
Методы: В исследование было включено 77 женщин-носителей мутации RPGR из 41 аллеля pedigrees. Были секвенированы коды полиморфизма единственного нуклеотида потенциальных генов-модификаторов, кодирующих RPGR-связанные белки. С помощью статуса метилирования Х-сцепленных полиморфических повторов определялся коэфициент инвактивации Х-хромосомы в геномной ДНК, выделенной из крови (n = 42) и слюны (n = 20). Данные генных исследований сопоставлялись с тяжестью заболевания, основываясь на количественных клинических параметрах. Основными методами оценки результатов являлись острота зрения (ОЗ), результаты исследования полей зрения по Хамфри (HVF), результаты электроретинографии и темновой адаптации.
Результаты: Большинство участников всех возрастов были затронуты или не затронуты заболеванием, однако возраст пациентов, у которых патология прогрессировала от средней степени к тяжелой составил 30 лет. Генотип RPGR оказался не связан с клинической тяжестью заболевания. Вариант D1264N генотипа RPGRIP1L связан с более тяжелыми случаями. Отклонение ИИХ от нормального аллеля RPGR в сторону инактивации ассоциировано с более тяжелыми формами заболевания. Коэффициент ИСС в крови и слюне являлся предвестником зрительной функции согласно результатам HVF, палочковой амплитуды и амплитуды мерцания. Из носители крайних значений коэффициента ИИХ (80:20 или больше) 57% имели более тяжелые клинические проявления в сравнении с 8% участников, чей коэффициент ИИХ был менее чем 80:20 ( P = 0.002).
Выводы: Тяжесть заболевания широко варьирует среди женщин-носителей мутаций в RPGR. Коэффициент инактивации Х-хромосомы коррелирует с тяжестью заболевания и может являться предвестником клинически значимой формы патологии. Вследствие того, что RPGR-генная терапия на данный момент находится в разработке существует потребность определения того, какие носители требуют медицинского вмешательства, а какие - нет. Анализ инактивации Х-хромосомы может быть полезен для определения пациентов, которым требуется более раннее начало лечения.
Источник: https://www.ophthalmologyretina.org/article/S2468-6530(19)30634-7/fulltext