На симпозиуме «Коморбидность в клинической практике» доктор Константин Владимирович Ивашкин рассказал о комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антитромбоцитарных препаратах.
00:00
Ивашкин Владимир Трофимович, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Мы переходим к следующему информационному блоку «Коморбидность в клинической практике». Сейчас о комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП) и антитромбоцитарных препаратах сообщение сделает доктор Константин Владимирович Ивашкин. Пожалуйста.
Константин Владимирович Ивашкин, доктор:
- Спасибо, Владимир Трофимович.
Уважаемые коллеги, в своей лекции я сосредоточу свое внимание на проблеме взаимодействия ингибиторов протонной помпы и антитромботической терапии, то есть приеме «Аспирина» ("Acetylsalicylic acid") и препаратов группы тиенопиридинов.
В лекции будут отражены:
- - метаболизм и точки приложения ИПП и «Клопидогреля» ("Clopidogrel");
- - причины снижения активности «Клопидогреля» при одновременном применении ИПП;
- - мы остановимся на эффектах при назначении больным острым коронарным синдромом (ОКС) «Аспирина», «Клопидогреля» или комбинации этих препаратов;
- - поговорим о взаимодействии «Рабепразола» ("Rabeprazole") и «Клопидогреля».
Проблема взаимодействия тиенопиридинов и ИПП возникла после заявления Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств о том, что совместный прием ИПП и «Клопидогреля» значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В частности, инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии и коронарной смерти.
Такое заявление было сделано после того, как были получены результаты мета-анализа совместного применения этих препаратов, а также после получения результатов небольших рандомизированных исследований. В ответ на это FDA ответили: «Возможно уменьшение эффекта «Клопидогреля» при приеме ИПП, поэтому такая комбинация нежелательна».
После этого был проведен целый ряд исследований. Но подавляющее количество этих исследований были небольшие. В связи с этим в 2010-м году был издан документ на экспертном заседании, которое рассматривало проблему одновременного применения ИПП и тиенопиридинов.
В своей лекции я приведу две версии данного документа. Англоязычная и перевод.
02:34
В 2010-м году специалистами было вынесено решение, что сила ассоциации в проспективных исследованиях колеблется от малой до умеренной. Ассоциации такой силы в нерандомизированных проспективных исследованиях могут быть следствием различий характеристик пациентов в изучаемых группах. Необходимы большие хорошо контролируемые рандомизированные исследования для оценки значимости силы малых и умеренных ассоциаций.
Единственное имеющееся рандомизированное исследование не показало значимой ассоциации между приемом «Омепразола» ("Omeprazole") и осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). Однако доверительный интервал данной «ноль ассоциации» охватывает возможность относительного повышения риска осложнений со стороны ССС на 44%.
Значимая ассоциация между приемом ИПП и повышением риска осложнений со стороны ССС не всегда обнаруживалась в проспективных исследованиях. При этом в большинстве исследований такая ассоциация не наблюдалась. Помимо этого проведенные исследования заметно различались по строгости методологических подходов.
Таким образом, мы можем отметить, что в этих заявлениях нет категоричного и определенного указания на то, что прием ИПП совместно с тиенопиридинами повышает риск больших тромбоишемических осложнений.
Почему эта проблема стала такой острой. В мире ежегодно осуществляется сотни тысяч активных вмешательств у пациентов с нестабильной стенокардией и перенесших инфаркт миокарда. Вмешательств в форме ангопластики или аорто- и маммарно-коронарного шунтирования.
Следовательно, для вторичной профилактики тромботических осложнений у этих пациентов (риск таких осложнений особенно высок в первую неделю после проведенных вмешательств) необходима вторичная профилактика.
В настоящее время существуют различные варианты вторичной профилактики. Наиболее распространенной является двойная антитромбоцитарная схема. Она применяется практически у 75% пациентов. Практически в 75% случаев ангиопластики или шунтирования. Это комбинация «Аспирина» и тиенопиридинов.
05:05
Наиболее часто из группы тиенопиридинов применяется «Клопидогрель». Пока в значительно меньшей степени «Прасугрель» ("Prasugrel") и «Тикагрелор» ("Tikagrelor").
В настоящее время применяется также двойная антитромбоцитарно-антикоагуляционная схема. Она может быть в форме комбинации «Аспирина» и «Варфарина» ("Warfarin") или в форме комбинации «Аспирина» и низко-молекулярного гепарина.
Последние годы начинают обращать внимание на селективные антикоагулянты. В частности, на прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха.
При всех комбинациях, которые применяются в настоящее время, все равно сохраняется угроза сохранения больших желудочно-кишечных кровотечений. Такая угроза существует при двойной антитромбоцитарной схеме сочетания «Аспирина» и «Клопидогреля», при двойной антитромбоцитарно-антикоагуляционной схеме (сочетание «Аспинин»/«Варфарин» и «Аспирин»/низко-молекулярный гепарин).
Показано в следующие годы, что такая же угроза кровотечения сохраняется при применении ингибитора фактора Ха.
Во всех этих случаях нам неизбежно приходится назначать нашим пациентам ИПП, чтобы защитить слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки от возможных кровотечений.
Помимо «Клопидогреля» класс тиенопиридинов включает в себя «Прасугрель» и «Тикагрелор». Большие исследования, такие как "Triton-timi" и "Plato" были проведены, чтобы сравнить эффективность и безопасность новых тиенопиридинов. В частности, «Прасугреля» и «Тикагрелора» по сравнению с «Клопидогрелем».
06:51
Как оказалось, тромбо-ишемические осложнения, в частности, смерть, инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых осложнений, у этих тиенопиридинов мало отличаются. Риск больших желудочно-кишечных кровотечений и фатальных кровотечений при применении всех возможных видов тиенопиридинов примерно одинаков.
Ни один из этих препаратов не имеет преимущества перед другими препаратами. Новые тиенопиридины не освобождают врача от необходимости назначения ингибиторов желудочной секреции.
Таким образом, мы испытываем постоянно необходимость балансировать между риском тромбо-ишемических осложнений, обусловленных назначением ИПП, и риском больших кровотечений в случае, если ИПП не назначаются.
Остановимся на метаболизме и на том, что в приложении ИПП и «Клопидогреля». Мы помним, что париетальная клетка слизистой желудка расположена преимущественно в теле желудка. Основным транспортером ионов водорода в просвет желудка является Н, К-АТ-фаза и протонная помпа.
Стимуляция протонной помпы осуществляется посредством различных рецепторов. Это холецистекиновые и мускариновые рецепторы. Но основным типом рецепторов, который приводит к стимуляции ионов водорода, то есть к активации протонной помпы, являются Н2гистаминовые рецепторы.
Клиника располагает двумя классами наиболее мощных ингибиторов желудочной секреции. Это антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов и ИПП. При этом ИПП непосредственно блокируют Н, К-АТ-фазу и значительно в более выраженной степени угнетают желудочную секрецию, нежели антагонисты Н2 рецепторов.
ИПП представляют из себя пролекарство. Для того чтобы приобрести активность, они должны всосаться в кишечнике. По кровотоку воротной вены они попадают в печень, где взаимодействуют с двумя изоформами цитохрома Р-450. Это CYP2C19 и CYP3A4.
В результате взаимодействия с этими цитохромами Р-450 пролекарство превращается в лекарство. После такого превращения ИПП становятся активными ингибиторами желудочной секреции.
Следует отметить, что метаболизм тиенопиридинов, в частности «Клопидогреля», в значительной степени напоминает таковой у ИПП. «Клопидогрель» также представляет из себя пролекарство. Он также всасывается в кишечнике. По кровотоку воротной вены попадает в печень и подвергается взаимодействию с теми же двумя изоформами, с которыми взаимодействуют ИПП. Это CYP2C19 и CYP3A4.
10:12
После этого тиенопиридины превращаются в активные метаболиты (в лекарства) и блокируют АДФ-зависимые рецепторы. Блокада этих АДФ-зависимых рецепторов P2RY12 приводит к последующему торможению рецептора GPIIb/IIIa. Все вместе приводит к тому, что активность тромбоцитов снижается. Это проявляется в снижении их агрегационных способностей.
Теперь рассмотрим причины снижения активности «Клопидогреля» при одновременном применении в ИПП.
Как мы уже обсудили, «Клопидогрель» как пролекарство и ИПП как пролекарство (в данном случае на примере «Омепразола»), попадая по системе воротной вены в печень, взаимодействуют с двумя изоформами цитохрома. Это CYP2C19 и CYP3A4.
Именно конкуренция за одни и те же ферментные системы приводит к тому, что это сопровождается уменьшением концентрации активного метаболита «Клопидогреля». Следовательно, можно предположить, что уменьшение активного метаболита «Клопидогреля» приведет к менее выраженному торможению активности тромбоцитов. Следовательно, к повышению угрозы тромботических осложнений.
Цитохром Р-450 представляет из себя систему окисления. Эта система расположена в микросомах. Цитохром Р-450 – это фосфолипид-флавопротеид, содержащий ген. Цитохром Р-450 является главным путем метаболизма и детоксикации лекарственных средств.
В основном, цитохром Р-450 локализуется в печени и в микросомах. Основной задачей окислительно-восстановительной системы является сделать вещества более растворимыми и менее токсичными путем внедрения в метаболизированную молекулу лекарства гидроксильного радикала.
12:25
«Клопидогрель» назначается у стабильных пациентов в дозе 75 мг один раз в сутки. При ОКС эта доза существенно увеличивается. В соответствии с инструкцией назначается 300 мг, то есть в 4 раза превышается стандартная доза у стабильных пациентов.
В некоторых исследованиях назначались более высокие дозы – 600 мг для обеспечения большего эффекта от применения препарата.
Таким образом, изоформа CYP2C19 является основной точкой перекреста взаимодействия тиенопиридинов на примере «Клопидогреля» и ИПП на примере «Омепразола». Активные метаболиты и того и другого определяют и антитромботический и антигеморрагический эффекты данной комбинации.
Но мы должны понимать, что при всех обстоятельствах, чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита «Клопидогреля» находится в циркуляции. Различные ИПП по-разному влияют на активность CYP2C19. Среди ингибиторов наибольшим ингибирующим действием в отношении данного цитохрома обладает «Лансопразол» ("Lansoprazole").
Именно этот ингибитор в наибольшей степени сочетается с наибольшим риском тромбо-ишемических осложнений. В меньшей степени на CYP2C19 влияет «Омепразол»и «Эзомепразол» ("Esomeprazol"). Как показывают исследования, еще ниже эффекты «Рабепразола».
В данном случае «Рабепразол» наиболее выгоден в плане предупреждения возможных геморрагических осложнений.
(Демонстрация слайда).
На данном слайде показаны в сравнительном аспекте эффекты плацебо и ИПП на примере «Омепразола». Это работа 2008-го года. В ней изучался индекс реактивности тромбоцитов сразу после стентирования и спустя 7 дней терапии «Аспирином» и «Клопидогрелем». В одной группе пациенты получали плацебо. В другой группе пациенты получали «Омепразол».
Соответственно, в одной группе пациенты получали «Аспирин»/«Клопидогрель» и плацебо. В другой группе пациенты получали «Аспирин»/«Клопидогрель» и «Омепразол».
На первый взгляд, очень небольшое изменение индекса реактивности тромбоцитов. «Омепразол» снизил индекс реактивности тромбоцитов примерно на 5 – 10% меньше чем плацебо. Но это небольшое снижение является статистически значимым.
Это означает, что при применении такого препарата как «Омепразол» возрастает риск тромбозов. Естественно, риск кровотечений снижается.
15:40
Следовательно, какой бы препарат из ИПП мы не применяли, мы все равно находимся в коридоре риска тромбозов и риска кровотечений. «Омепразол», судя по представленным данным, в меньшей степени подавляет реактивность тромбоцитов. Тем самым повышает риск развития тромбозов у пациентов с ОКС.
Теперь давайте остановимся на побочных эффектах при назначении больным ОКС «Аспирина», «Клопидогреля» или комбинации этих препаратов.
Результаты большого исследования "Caprie". В этом исследовании участвовало более 19-ти тысяч человек. Изучались осложнения, которые вызывают длительные назначения «Аспирина» в дозе 325 мг, и «Клопидогреля».
Из этого исследования мы видим, что «Клопидогрель» по сравнению с «Аспирином» примерно на 25% снижает риск возможного желудочно-кишечного кровотечения и чуть более чем на 40% снижает риск возникновения у этих пациентов язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
Следовательно, этот препарат менее опасен в плане развития риска желудочно-кишечных кровотечений. Хотя «Клопидогрель» все же этим риском обладает. Но именно антитромботические эффекты комбинации препаратов заставляют применять их совместно.
Еще раз возвращаемся к исследованию "Caprie" (графическая форма). Частота осложнений при приеме «Клопидогреля» по сравнению с «Аспирином» меньше на 8,7%. Однако это небольшое снижение в виду большого количества обследованных лиц оказывается достоверным.
Тем не менее, потребность в более эффективном предупреждении тромбо-ишемических осложнений у пациентов, перенесших ангиопластику или коронарное шунтирование, вынуждает врачей применять комбинацию «Аспирина» и «Клопидогреля».
17:52
Однако такая комбинация ведет к тому, что риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии возрастает в 15,5 раз. Желудочно-кишечные кровотечения составляют примерно 50% всех кровотечений при ОКС. Отсюда возникает необходимость, неизбежность назначения таким пациентам ИПП.
Какие факторы повышают риск развития кровотечений у больных с ОКС:
- - язвенная болезнь и кровотечения в анамнезе;
- - наличие инфекции H. pylori;
- - анамнез, отягощенный наличием сосудистых заболеваний;
- - жизнеугрожающие состояния;
- - прием антитромботических препаратов или глюкокортикостероидов;
- - возраст старше 65-ти лет;
- - сахарный диабет;
- - хроническая сердечная недостаточность;
- - анемия с низким гематокритом;
- - почечная недостаточность в виде низкой скорости клубочковой фильтрации;
- - тахикардия, гипертензия;
- - женский пол.
Как вести пациента с активным кровотечением и ОКС. Пациента, которому проведена коронарная ангиопластика или коронарное шунтирование. Необходим тщательный контроль интенсивности кровотечения по показателям крови, то есть уровню эритроцитов, гематокрита, наличию крови в стуле или моче.
Далее проводится инфузионно-трансфузионная терапия. Начинается инфузионно-трансфузионная терапия при гематокрите менее 25-ти и уровне гемоглобина менее 7 г/дл. Целью является повышение гемоглобина до уровня 9 – 10 г/дл.
Важно отметить, что к более высоким цифрам гемоглобина не следует стремиться. Высокие показатели гемотрансфузии способны ухудшить прогноз таких пациентов. Эритропоэтин не показан таким пациентам.
20:10
Следует применять тромболитики и гепарин. Однако этот тезис до настоящего времени дискутируется. Предпочтительным методом лечения таких пациентов является ангиоплатика. ИПП таким пациентам необходимо вводить внутривенно в высоких дозах. При отсутствии ИПП необходимо вводить блокаторы Н2-рецепторов также внутривенно.
Кроме того, пациентам показана экстренная эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с последующим эндоскопическим вмешательством.
На основании новых данных Европейского Общества кардиологов сделано следующее заключение:
«…ИПП (не «Омепразол») следует назначать больным, находящимся на антитромбоцитарной терапии для предотвращения желудочно-кишечных осложнений при наличии соответствующих факторов риска…»
Ретроспективное исследование 2010-го года, в котором участвовало более 20-ти тысяч человек, не показало значимого влияния ни одного из используемых ИПП на увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений.
Остановимся на механизмах взаимодействия «Рабепразола» и «Клопидогреля». Это взаимодействие проверялось в исследованиях «Инвитро». В частности, сравнивалось влияние «Рабепразола», с одной стороны, и «Омепразола», с другой стороны, по отношению к плацебо.
По влиянию «Рабепразола» и «Омепразола» на индекс реактивности тромбоцитов. Оказалось, что «Омепразол» менее эффективен в плане снижения индекса реактивности тромбоцитов по сравнению с «Рабепразолом».
Между «Рабепразолом» и плацебо нет значимых различий, тогда как между «Рабепразолом» и «Омепразолом» такие различия существуют. Следовательно, «Рабепразол» по сравнению с «Омепразолом» потенциально менее опасен в плане повышения тромбо-ишемических осложнений.
Мы можем сформулировать следующую формулу: возможные тромбозы при применении «Рабепразола» равны возможным тромбозам при применении плацебо. Однако ожидаемое количество тромбо-ишемических осложнений при применении как «Рабепразола», так и плацебо, должны быть меньше, чем при назначении «Омепразола».
Из имеющихся ИПП, по всей видимости, «Рабепразол» служит препаратом выбора при лечении пациентов с ОКС, которым проводится антитромбоцитарная терапия «Клопидогрелем» и «Аспирином».
23:13
(Демонстрация слайда).
Что можно сказать в заключении. Давайте в заключении опять вернемся к таблице, которую мы рассматривали в начале лекции. Мы можем отметить, что вне зависимости от актуальной или будущей комбинации, которую мы применяем с целью профилактики тромбо-ишемических осложнений, постоянно существует угроза больших и фатальных желудочно-кишечных кровотечений.
Следовательно, ИПП являются препаратом выбора у таких пациентов.
Также нужно отметить, что все новые тиенопиридины по возможности повышения риска больших и фатальных желудочно-кишечных кровотечений не отличаются от «Клопидогреля». При их применении также неизбежно возникновение вопроса о назначении ИПП.
ИПП могут влиять на фармакокинетику «Клопидогреля» вследствие конкуренции за систему цитохрома Р-450. Имеются данные, позволяющие говорить о потенциально клинически значимом лекарственном взаимодействии между ИПП и «Клопидогрелем».
Как продемонстрировали показанные мною выше исследования, по всей видимости, «Рабепразол» в силу особенностей своего действия может отличаться более благоприятным профилем безопасности по сравнению с другими ингибиторами.
Благодарю за внимание.
24:54