Михаил Яковлевич Руда, доктор медицинских наук, профессор:
- Уважаемые коллеги, нам предстоит сейчас заслушать еще один доклад, имеющий непосредственное отношение к «Тикагрелору» ("Ticagrelor") и к исследованию "PLATO". Основная часть больных, которая была включена в исследование "PLATO", получили инвазивное лечение. В первую очередь, речь идет о транслюминальной баллонной ангиопластике.
Доклад профессора Сергея Александровича Абугова посвящен проблеме инвазивной стратегии ведения больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Пожалуйста, Сергей Александрович.
Сергей Александрович Абугов, доктор медицинских наук, профессор:
- Уважаемые коллеги, может возникнуть ощущение, что наши доклады с Елизаветой Павловной во многом перекликаются. По-видимому, в какой-то мере это так. Но я хочу подчеркнуть, что все, о чем я буду говорить, будет посвящено исключительно инвазивной стратегии и не захватывает той части, которая звучала у Елизаветы Павловны. Объединенная точка, инвазивное и неинвазивное лечение.
Многие люди боятся умереть от рака, хотя вероятность этого всего 12%. Основная причина смертности в настоящий момент – это сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Довольно отрадно, что усилие общества (причем не только американского, но и российского) в настоящее время направлено на снижение этой смертности.
(Демонстрация слайда).
Классическая «кривая», которая демонстрирует снижение смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) в США в сроки с 1980-го по 2005-й год. Эта «кривая» очень похожа на столбцы из французского регистра, который оценивает 30-тидневную летальность от острого инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, которая за 15 лет упала более чем в 3 раза.
Если некоторые достижения были, благодаря медикаментозной терапии, не связаны с реперфузией, но прогресса между 2000-м и 2005-м годом практически отмечено не было, то введение новых тромболитиков (особенно применение первичной коронарной ангиопластики) позволило существенно снизить 30-тидневную летальность в том же самом регистре.
Данные шведского регистра. Мы последнее время все чаще и чаще ссылаемся на шведский регистр, поскольку Швеция оказалась очень системной в медицинском плане страной с относительно небольшим населением. Практически любой больной, у которого произошло какое-либо коронарное событие, включается и остается в базе данных, которая постоянно обновляется и анализируется.
03:01
Приверженность рекомендациям существенно влияет на выживаемость у больных с ИМ с подъемом сегмента ST. Речь идет не о приверженности больных, а о приверженности рекомендациям врачами.
2006 – 2007-й год. Еще не было на данный момент более отдаленной точки. Она демонстрирует, насколько выше выживаемость, чем выживаемость 1996 – 1997-го года.
Что принципиально изменилось за эти 15 лет. По реперфузионной терапии в целом есть некоторый прирост. Но очень выраженный прирост первичной коронарной ангиопластики и раннего аорто-коронарного шунтирования. Коронарная ангиография не лечит, но является отражением общей тенденции увеличения инвазивных процедур.
Двойная антиагрегантная терапия – практически лавинообразный рост. Применение статинов при выписке больного из стационара. Нельзя исключить, что эти факторы и повлияли на улучшение выживаемости у больных с ОКС.
Первое. Как известно, стент, иплантированный в коронарную артерию, неплох для моментального поддержания просвета этой артерии. Но, к сожалению, без соответствующей терапии он очень быстро тромбируется. (Неразборчиво, 04:39) стент, который пытались внедрить в практику при ОКС в конце 1990-х годов, чуть было не убил вообще всю идею стентологии.
Применялся при прикрытии «Варфарином» ("Warfarin") и давал до 30% тромбозов. Только введение тиенопиридинов (тиклидов вначале; думаю, что многие сидящие в этом зале помнят этот препарат) и нашего старого доброго друга «Клопидогрела» ("Clopidogrel") позволило нам оказаться там, где находимся в настоящее время.
Несколько исторических слайдов. Тем более, Елизавета Павловна уже практически все об этом сказала. Впервые существенная доказательная база была отмечена в исследовании "CURE", конкретно в ветви "PCI-CURE", где было относительное снижение риска на 30% по первичной конечной точке и по другим составляющим. Очень важная для нас сердечно-сосудистая смерть, ИМ – также было 25% снижения относительного риска.
В "CURE" очень существенное снижение риска (от 30% до 20%) сохранялось во все сроки. От коронарной ангиопластики до года.
06:01
К сожалению, ничего не бывает бесплатного. Также было в "CURE". Высокая эффективность препарата сопровождалась достоверным увеличением количества кровотечений.
Два слова о кровотечениях, которые были у больных после коронарного шунтирования (КШ). Здесь тоже изучался вопрос. Ряду больных прием «Клопидогрела» был прекращен в сроки менее чем за 5 дней до аорто-коронарного шунтирования. У части больных – более.
Несмотря на то, что достоверной разницы получено не было, столбцы настолько графически расходятся, что было понятно, что «Клопидогрел» имеет смысл отменять не менее чем за 5 дней до КШ.
Мы имеем стент. Мы имеем препарат, который вроде бы работает («Клопидогрел»). Но нас останавливает то, что пик его действия возникает очень поздно. По данным из пробирки, по данным «Ин-витро» мы знаем, что увеличение дозы не увеличивает максимума ингибиции агрегации тромбоцитов. Но ускоряет его время.
Реализуется ли это в клинических условиях. Именно для этого было проведено исследование "Current", в котором давалась двойная нагрузочная доза (600 мг) с двойной поддерживающей дозой в течение семи дней. Результаты "Current" до сих пор трактуются по-разному.
Одна из точек зрения выглядит так. По первичной конечной точке и основным ее составляющим разницы получено не было. Тем не менее, по определенному тромбозу стента, подтвержденного при коронарографии, относительное снижение риска составляло 42%. Это очень много.
Эффективность двойной нагрузочной дозы, как всегда, несколько компенсируется достоверно большим количеством кровотечений при ее применении.
Где мы находимся сейчас. Мы знаем, что у нас есть «Клопидогрел», двойная антиагрегационная терапия. Это, в основном, хорошо. Но мы имеем достаточно большое количество тромбозов стентов и ИМ, связанных с ним. По данным лабораторных тестов мы знаем, что у нас существует большое количество больных (около 20 – 30% ловореспондеров), которые мало отвечают на «Клопидогрел».
18:34
Причин для этого несколько. Одна из существенных причин – это генетические аномалии, о которых сегодня подробно рассказывала Елизавета Павловна. Все мы ждем появления новых препаратов, которые должны быть лишены недостатков «Клопидогрела». Недостаток – это большое в реальность ответа и наличие ловореспондеров и относительно долгое наступление пика действия.
Первый препарат «Празугрел» ("Prasugrel") изучался в "TRITON-TIMI 38". Он показал неплохие результаты по основным составляющим конечной точки. Как и большинство других препаратов, он не повлиял на сердечно-сосудистую смертность. С этим нам приходится так или иначе мириться.
Как любой эффективный препарат, антиагрегант, он продемонстрировал нам увеличение кровотечений. Причем в данном случае, это угрожающие жизни кровотечения и кровотечения со смертельным исходом.
В "PLATO" изучался препарат, которому посвящено наше сегодняшнее заседание. Больные, у которых была запланирована инвазивная стратегия. Это приблизительно по 6,5 тысяч больных в том и в другом случае.
Больным с подъемом сегмента ST выполнялась только первичное ЧКВ. Больные без реперфузии, с тромболизисом не включались в исследование. Отвечаю сразу на возможные вопросы о сочетании тромболитиков с «Тикагрелором».
Больные с ОКС без подъема сегмента ST. Части больным, которым была исходно запланирована инвазивная стратегия, после коронарографии была выполнена ангиопластика. Часть больных остались без реваскуляризации, а части больным было выполнено аорто-коронарное шунтирование.
Больные, которые включались в инвазивную часть "PLATO" (то, что называется (неразборчиво, 10:48). Посмотрите возраст больных. 12,5 – 13% больных в возрасте свыше 75-ти лет. Около 18 – 20% больные ИМ. 20% - больные, у которых была реваскуляризация в анамнезе, СД (как в любом исследовании стандартно от 20% до 30%) около 22%.
Почти половина больных, которым была проведена инвазивная стратегия, были больные с ИМ с подъемом сегмента ST.
11:24
Очень важно, что 16% больных в той и другой группе суммарно получили более 600 мг «Клопидогрела» на момент включения в исследование. Большинству больных, которым планировалась инвазивная стратегия, была выполнена коронарная ангиопластика (76%). Из них 44% больных, которым выполнялась по поводу подъема сегмента ST.
Время до открытия артерии оказалась существенно меньше у больных с подъемом сегмента ST, которым выполнялась, чем у больных без подъема сегмента STи с нестабильной стенокардией. Около 5,5% больных (6% в другой группе) была выполнена операция аорто-коронарного шунтирования перед выпиской. В среднем 117 часов.
Антитромботическое лечение в стационаре. Много больных получали «Аспирин». Но интересно, что эта цифра не 100%, а 97%. Нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин – 35% и 41%. Мы еще знаем из результатов набора в исследование, что не по протоколу, а просто, как это бывает в реальной жизни, части больным происходило переключение с одного препарата на другой. Это повышало риск кровотечений.
Редко использовался «Фондапаринукс» ("Fondaparinux") и «Бивалирудин» ("Bivalirudin"). Почти 20% ингибиторы гликопротеиновых рецепторов.
Таблица показывает, что больные, которые были включены в исследование, имели высокий риск развития кровотечений. Там было много пожилых больных, много больных с СД, много больных, которые получали ингибиторы IIb/IIIa. У этих больных происходило переключение с одного гепарина на другой.
Еще цифры о том, какое количество больных какие дозы «Клопидогрела» получили до рандомизации. 17% больных в "PLATO" получили дозу 600 мг «Клопидогрела».
Первичная конечная точка. Контроль безопасности, эффективности сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта. Относительное снижение риска 16% больных, получивших «Тикагрелор».
14:07
Компоненты этой точки. Общая смерть + ИМ + инсульт – разница достоверна практически по всем показателям и по самому важному для нас. Это единственный антиагрегант, по которому доказано преимущество по сердечно-сосудистой смерти. «Тикагрелор» действительно спасает жизнь.
Тромбоз стента. Достоверный и комбинация вероятного или достоверного, и комбинация всех трех видов тромбоза (возможный, вероятный или достоверный). Были существенные преимущества у «Тикагрелора» перед «Клопидогрелем». Эти преимущества сохранялись, несмотря на дозы «Клопидогрела», которые применялись в исследовании.
Точка безопасности кровотечения. По основным характеристикам по большим кровотечениям, по угрожающим жизни, по внутричерепным и прочим большим кровотечениям достоверной разницы между группами получено не было.
Теперь очень важные факты. Если мы возьмем тысячу больных, которым дадим «Тикагрелор» по сравнению с другой тысячей больных, которым дадим «Клопидогрел», то спасем 11 больных. Смертность будет меньше на 11 случаев. ИМ – на 13 случаев. Мы сэкономим 6 тромбозов стента. У нас не будет разницы по большим кровотечениям и по гемотрансфузиям.
Единственное, что мы должны знать: возможно, что 6 больных из этой тысячи больных придется перевести с «Тикагрелора» на тиенопиридины в связи с обратимыми симптомами одышки.
Теперь почти то же самое, но другими словами. Очень любимый нами показатель (неразборчиво, 16:02). Лечение 59-ти пациентов «Тикагрелором» вместо «Клопидогрела» в течение одного года позволит предупредить один случай смерти от сердечно-сосудистых причин (ИМ или инсульт). Лечение 88-ми пациентов позволяет спасти одну жизнь за год. Для того чтобы спасти одну жизнь, нам надо пролечить 88 пациентов.
Отдельное исследование, часть которого связана с больными с подъемом сегмента ST. Всего были оценены исходы приблизительно у четырех с небольшим тысяч больных. По комбинированной конечной точке было хорошее расхождение «кривых», но достоверной цифры получено не было. Относительное снижение риска было 13%. Но оно не было достоверным.
По сердечно-сосудистой смертности также было расхождение, но достоверных показателей получено не было. Очень важный показатель – ИМ. По ИМ были получены достоверные различия в пользу «Тикагрелора». При относительном снижении риска 20%. Расхождение началось достаточно рано (через полтора месяца) и увеличивалось к концу года.
По большим кровотечениям, чего мы всегда боимся у эффективных препаратов и антиагрегантов, расхождения «кривых» не было. Разницы с «Клопидогрелем» не было.
«Тикагрелор» – это обратимый, более мощный антагонист Р1Y12 рецепторов тромбоцитов, который является более эффективной альтернативой «Клопидогрелу» в течение годичного курса терапии у больных с ОКС и так далее.
У меня все. Благодарю за внимание.