(Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using CardioRenal Endpoints) [1]: влияние приема ингибитора ренина алискирена на частоту развития осложнений заболеваний сердца и почек у больных сахарным диабетом 2-го типа.
Предпосылки к проведению исследования
У больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа имеется повышенный риск развития макро- и микрососудистых осложнений, а наличие микроальбуминурии и/или нарушения функции почек сопровождается дальнейшим увеличением риска развития макрососудистых осложнений. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) приводит к снижению риска развития как макро-, так и микрососудистых осложнений СД, однако остаточный риск развития осложнений заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) все равно считается высоким. Алискирен представляет собой новый пероральный прямой ингибитор ренина, применение которого, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) приводит к снижению активности ренина плазмы, концентрации ангиотензина Iи ангиотензина II, и в связи с этим может иметь преимущества по сравнению с изолированным приемом ингибиторов АПФ или БРА.
Цель исследования
Основная цель исследования ALTITUDEсостояла в проверке гипотезы о том, что добавление алискирена по 300 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо в дополнение стандартной терапии, включающей применение ингибитора АПФ или БРА, приведет к снижению частоты развития осложнений ССЗ и почечных заболеваний, а также смертности от них у больных СД 2-го типа с высоким риском развития осложнений ССЗ.
Материал и методы исследования
В международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ALTITUDE были включены больные с СД2-го типа (35 лет или старше)и высоким риском развития осложнений ССЗ, которые относились к 3 категориям: 1) больные, у которых соотношение альбумина и креатинина в моче достигало 200 мг/г; 2) больные, у которых соотношение альбумина и креатинина в моче составляло от 20 до 200 мг/г и рассчитанная скорость клубочковой фильтрации находилась в диапазоне от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела; 3) больные, у которых в анамнезе было указание на ранее диагностированное ССЗ, а рассчитанная скорость клубочковой фильтрации соответствовала диапазону от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела как при наличии микроальбуминурии, так и в ее отсутствие.
Исследование ALTITUDE проводилось до достижения определенного числа неблагоприятных клинических исходов. Для обеспечения достаточной статистической мощности исследования в него предполагалось включить 8600 больных, которых должны были наблюдать в течение 48 мес.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной: комбинированный показатель частоты развития (времени до развития) первого из таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от осложнений ССЗ, смерть с успешной реанимацией, инфаркт миокарда, инсульт, незапланированная госпитализация по поводу сердечной недостаточности, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или увеличение в 2 раза концентрации креатинина в крови. Дополнительные: комбинированный показатель частоты развития осложнений ССЗ и комбинированный показатель частоты развития осложнений заболеваний почек.
Таким образом, результаты исследования ALTITUDE позволят ответить на вопрос о том, приведет ли двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью приема прямого ингибитора ренина алискирена в сочетании с ингибитором АПФ или БРА к снижению частоты развития тяжелых осложнений и смертности у широкого круга больных с СД 2-го типа и высоким риском развития осложнений ССЗ.
Результаты
В группу алискирена и группу плацебо было включено 4274 и 4287 больных соответственно. Медиана продолжительности наблюдения составляла 32 мес. В группе алискирена и группе плацебо неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель развились у 17.9 и 16,8% соотв. (отношение риска 1,08 при 95% ДИ от 0,98 до 1,20; p=0,142). В группе алискирена и группе плацебо от осложнений ССЗ умерли 5,6 и 5,0% больных соотв. (отношение риска 1,13 при 95% ДИ от 0,94 до 1,36; p=0,184), частота внезапной смерти с успешной реанимацией составляла 0,4 и 0,2% соотв. (отношение риска 2,28 при 95% ДИ от 0,99до 5,23; p=0,053). Инфаркт миокарда в каждой группе развивался у 3,3% больных (отношение риска 1,02 при 95% ДИ от 0,81 до 1,29; p=0,858). В группе алискирена и группе плацебо частота развития инсульта достигала 3,4 и 2,8% соотв. (отношение риска 1,25 при 95% от 0,98 до 1,60; p=0,070), незапланированных госпитализаций по поводу застойной сердечной недостаточности — 4,7 и 5,1% соотв. (отношение риска 0,93 при 95% ДИ от 0,77 до 1,13; 0,462), увеличения концентрации креатинина в крови в 2 раза — 4,8 и 5,0% соотв. (отношение риска 0,96 при 95% ДИ от 0,79 до 0,79 до 1,16; p=0,650) и развития терминальной стадии заболевания почек или сердца — 2,8 и 2,5% соотв. (отношение риска 1,10 при 95% ДИ от 0,85 до 1,43; p=0,465). В группе алискирена и группе плацебо умерли 8,8 и 8,3% больных соотв. (отношение риска от 1,07 при 95% ДИ от 0,92 до 1,23; p=0,388). Такие нежелательные или побочные эффекты, как повышение концентрации калия в крови более 5,5—6,0 ммоль/л, повышение концентрации калия в крови более 6 ммоль/л, развитие артериальной гипотонии, диареи и падения отмечались в группе алискирена у 38,7; 21,0; 8,8; 12,1; 9,6 и 2,8 больных соотв., а в группе плацебо у 28,6; 16,0; 5,6; 8,0; 7,2 и 2,6 больных соответственно.
Выводы
Не следует добавлять алискирен к терапии ингибитором АПФ или БРА у больных с СД 2-го типа. Сочетанное использование алискирена и ингибиторов АПФ или БРА может быть вредным для больных с СД 2-го типа. Окончательные выводы будут сделаны после завершение анализа данных, полученных в ходе выполнения исследования.
1Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J., et al. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1663—1671.