Профессор Драпкина О.М.: – Мы сейчас должны перейти к следующей к нашей следующей секции – урологии. И первым в этой секции выступит профессор Школьников Максим Евгеньевич, «Лечение гиперактивного мочевого пузыря», об этом пойдет речь. Программа РЕСУРС».
Профессор Школьников М.Е.: – Я сразу уточню, что сейчас речь пойдет о консервативно-медикаментозной терапии гиперактивного мочевого пузыря. Итак, напомню, что стенка мочевого пузыря, и об этом все знают, состоит из уротелия, из интерстициального пространства, из гладких мышц, также она содержит определенное количество нервных структур. Это интерстициальные клетки, если их можно к ним отнести, это и нервные волокна. Поэтому к каждому в этой структуре есть определенный лекарственный препарат.
Таким образом, точкой приложения лекарственных препаратов уротелия являются: мускариновые рецепторы, на них действуют антихолинергические препараты; TRP-каналы, на них действует, соответственно, резинифератоксин, и афферентные волокна, на которые мы можем влиять посредством ботулинического токсина.
На гладкие миоциты мы также можем воздействовать путем антихолинергических препаратов, которые опять же действуют на мускариновые рецепторы. Агонисты β3-адренорецепторов, фосфодиэстераза блокируется ингибиторами фосфодиэстеразы пятого типа, и опять же, ботулинические токсины, которые действуют теперь уже на эфферентные волокна.
И есть ряд исследований препаратов, действующих на центральную нервную систему. В частности, это блокаторы NK-рецепторов и ингибиторы обратного захвата серотонина.
Сегодня в России вообще в принципе основными препаратами с доказанным эффектом в отношении симптомов гиперактивного мочевого пузыря являются антихолинергические средства. И зарегистрированными в России являются оксибутинин, троспия хлорид, толтеродин и солифенацин – всем вам хорошо известные препараты.
Механизм их действия основан на блокаде М2- и М3-мускариновых рецепторов, которые непосредственным образом либо косвенным образом приводят к сокращению гладких миоцитов. Однако в настоящее время все больше данных о том, что основной механизм действия препаратов – это блокада мускариновых рецепторов, расположенных именно в уротелии. Говоря об эффективности антихолинергических средств, следует сказать, что, в принципе, их эффективность, как в отношении уменьшения числа мочеиспускания, так и в отношении уменьшения числа эпизодов недержания мочи, одинаково. Они дают положительный эффект приблизительно около 70% пациентов.
И различаются они в основном по профилю побочных эффектов, которые возникают вследствие блокады мускариновых рецепторов в других органах. Наиболее частыми побочными эффектами является сухость во рту, тахикардия, расстройство со стороны желудочно-кишечного тракта и, что очень важно, – нарушение со стороны центральной нервной системы в виде головной боли, бессонницы, нарушения памяти и когнитивных расстройств.
И на этом слайде, возможно, он немножко подслеповатый, но, тем не менее я хочу показать, что эффект, побочные эффекты всех антихолинергических препаратов носит дозозависимую форму. То есть чем больше доза, тем больше частота и вероятность возникновения побочных эффектов.
И каким образом сегодня мы можем классифицировать или разделить существующие антихолинергические препараты? Во-первых, они делятся по химической структуре, соответственно, они разделяются по способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Они отличаются по способности блокировать М3 рецепторы, которые считаются основными в механизме сокращения детрузора, и наконец, их можно также отличать по ширине спектра используемой дозировки. Все препараты, за исключением троспия хлорида или спазмекса, являются третичными аминами. Троспия хлорид, на который я хотел бы обратить ваше внимание сегодня, является четвертичным амином с заряженной молекулой азота, что позволяет ему иметь определенные физико-химические свойства, т.е. очень высокую гидрофильность и низкую лиофильность, что в итоге приводит практически к полному отсутствию проникновения через гематоэнцефалический барьер в отличие от других антихолинергических препаратов.
Более того, троспия хлорид имеет определенный активный переносчик, который активно выводит единичные молекулы, которые смогли проникнуть через гематоэнцефалический барьер.
И в итоге профиль побочных эффектов, в частности, именно побочные эффекты, связанные с действием на центральную нервную систему, крайне низок у троспия хлорида. Вот на этом слайде вертикальная линия отражает побочные эффекты, связанные с плацебо, и вы видите, что у троспия хлорида среднее их число даже меньше, чем у плацебо. Аналогичный результат мы можем наблюдать также у фезотеродина, однако этот препарат в России пока, к сожалению, не зарегистрирован.
Но, тем не менее, несмотря на то, что у троспия хлорида отсутствуют центральные побочные эффекты, весь остальной спектр побочных эффектов, связанных и со слюнными железами, и с действием на кишечник и на сердечнососудистую систему, конечно же, существует, и от этого мы никуда не денемся, используя этот класс препаратов.
В отношении селективности к М3-рецепторам препараты можно разделить на селективные, относительно селективные и неселективные. К последним – неселективным – как раз относятся троспия хлорид, толтеродин, и на мой взгляд, это также является их определенным преимуществом, поскольку не только М3, но также и М2-рецепторы играют определенную роль в механизме сокращения гладких миоцитов мочевого пузыря.
На этой таблице вы видите, что троспия хлорид по сравнению с другими препаратами имеет максимальное сродство, максимальную тропность к мускариновым рецепторам.
И к другим особенностям этого препарата можно отнести отсутствие его метаболизма в печени, и соответственно, отсутствие взаимодействия и конкуренции с другими препаратами, что немаловажно, скажем, у пожилых пациентов, которые вынуждены принимать несколько препаратов в связи с другими сопутствующими препаратами. А также уникальной особенностью троспия хлорида является его выделение практически в неизмененном виде с мочой, что позволяет ему оказывать определенный локальный эффект на уротелий, т.е. не только через сыворотку крови, но также и через мочу, где он может блокировать мускариновые рецепторы на уротелии, и тем самым препятствовать выделению ацетилхолина, который синтезируется в уротелии. И не только от ацетилхолина, но и других нейрокининов, которые являются причиной раздражения С-волокон и образования основного симптома гиперактивного мочевого пузыря – ургентности. То есть, повторю, у него имеет место такой двойной механизм действия – не только через кровь, но и через мочу, что в принципе даже имеет доказательство в определенных клинических экспериментах, проведенных на животных.
Теперь несколько слайдов о клинической эффективности. Я приведу результаты американского исследования, которые наиболее демонстративны, на мой взгляд, и которые показали, что троспия хлорид однозначно более эффективен, чем плацебо в отношении симптомов гиперактивного мочевого пузыря и, что важно, уменьшение числа мочеиспусканий наступает статистически достоверно уже на пятый день, т.е. это очень короткий промежуток. Далее – уже на второй день статистически достоверно уменьшается число эпизодов ургентного недержания мочи. И опять же на первый день статистически достоверно улучшается качество жизни таких пациентов. То есть эффект наступает достаточно быстро, и авторы на основании своих данных показывают, что троспия хлорид, можно сказать, действует сразу с первого дня начала приема, в отличие от других препаратов –толтеродин, солифенацин и оксибутинин.
В настоящее время имеет место такой сдвиг мышления в отношении образования симптомов учащенного мочеиспускания у пожилых мужчин. И в частности, если раньше мы считали, что основной причиной проблем с мочеиспусканием мочи является аденома, то сегодня все больше данных о том, что гиперактивный пузырь, то есть нарушение функции мочевого пузыря, как причина этих симптомов, может протекать параллельно и практически не быть связанной с аденомой. И, соответственно, это будет требовать своего лечения. И хотел привести данные немецкого исследования, проведенного у более чем 4000 тысяч мужчин, которые неэффективно лечились α-блокаторами, и им предложили добавить спазмекс в дозе 30 мг в сутки. И вы видите, что в результате число мужчин с сильной ургентностью в значительной степени уменьшилось после добавления спазмекса, и даже образовалось определенное количество мужчин, которые даже избавились от ургентности и учащенного мочеиспускания в том числе.
На что я хотел бы еще обратить ваше внимание. Сегодня в настоящее время производителям антихолинергических препаратов довольно сложно конкурировать с учетом того, что эффективность их одинаковая и число побочных эффектов практически также одинаково. И фирмы пытаются производить препараты, скажем, пролонгированного действия, которые более удобны в приеме, то есть одна такая таблетка – выпил и забыл, и тем самым промотировать свой препарат.
В отношении спазмекса фирма-производитель рекомендует принимать его три раза в день, дозировки по 15 мг, то есть суммарно 45 мг в сутки. Но обратите внимание, как немецкие специалисты, доктора назначают этот препарат. Чаще вместо трех он назначается два раза в день, это разные два исследования, и даже некоторые специалисты назначают его один раз в день. То есть препарат можно назначать абсолютно в любом режиме, так, как считает и как удобно пациенту и как считает необходимо это сделать врач, в отличии, скажем, от других антимускариновых препаратов. И, безусловно, подавляющая доза – это рекомендованная 45 мг в сутки, но, тем не менее, вы видите, что препарат можно назначать как и в меньшей дозировке, здесь вот 22%, но также и значительно в большей дозировке. То есть это может быть и 60 миллиграмм, и 90 миллиграмм, и даже больше 90 миллиграмм, потому что существуют абсолютно четкие данные, свидетельствующие о хорошей безопасности этого препарата даже в такой высокой дозировке.
И еще несколько диаграмм, которые показывают, в какой начальной дозе назначался препарат. И можете обратить внимание, что стартовая доза чаще всего 30 мг, но очень многие врачи, в частности, – урологи и терапевты, абсолютно безбоязненно назначают препарат в дозе и 60 мг, и 75 мг, 90 и выше. Это я говорю здесь сейчас про стартовую дозу. И обратите внимание на то, что касается максимальной суточной дозировки, то есть препарат, достаточно большое количество специалистов назначают его в дозе 60 мг, 90 мг и так далее, тем более что существуют различные формы выпуска таблеток. Они могут быть по 15, по 30 мг, что позволяет легко титровать препарат и подбирать необходимую дозу.
И несколько слов относительно количества приема. Вот я уже говорил, что наиболее частый режим дозировки – это два раза в сутки, может быть, даже один раз в сутки. На чем это основано? Если вы посмотрите на правую часть, это сывороточная концентрация, быстро высвобождающейся формы толтеродина и медленно высвобождающаяся формы. То есть если человек принимает быстро высвобождающуюся форму два раза в день, вы видите два пика концентрации. А вот этот график показывает формулу сывороточной концентрации пролонгированной формы. Так вот видите, что при приеме 45 мг троспия хлорида однократно форма кривой точно такая же, как и при приеме пролонгированной формы толтеродина. Это позволяет принимать препарат один или два раза в день, избегая вот таких вот пиковых концентраций, соответственно, получить хороший терапевтический эффект без большого риска побочных эффектов.
И сегодня в рамках работы секции нейроурологии Российского общества урологов мы проводим исследование, которое позволит, скажем так, собрать опыт отечественных специалистов – как урологов, так и гинекологов, – которые занимаются пациентами с гиперактивным мочевым пузырем и проанализировать, как наши специалисты предпочитают назначать препарат и проводим такую программу изучения эффективности и безопасности различных суточных доз и режимов дозирования спазмекса у больных с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, в которой на протяжении трех месяцев мы регистрируем, как специалисты назначают препарат, в какой стартовой дозе, и как они потом эту дозировку регулируют – увеличивают или уменьшают, и при этом спектр пациентов абсолютно разнообразный. Это идиопатический мочевой пузырь, нейрогенный, а также мужчины с доброкачественной гиперплазией, у которых преобладают симптомы нарушения накопления мочи. И если, уважаемые зрители, коллеги, хотят принять участие в этой программе, то вы можете обратиться лично ко мне по адресу, который вы видите на экране. Спасибо большое!