Лекция Драпкиной О.М. на Всероссийском Интернет Конгрессе специалистов по Внутренним Болезням. Докладчица выявляет связь атеросклероза и болезни печени.
00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Теперь мы переходим к следующему сообщению. Вновь взываем к знаниям профессора Драпкиной. Сейчас она нам расскажет о коррекции дислипидемии, но у пациентов с патологией печени. Пожалуйста, Оксана Михайловна.
Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор интернет-сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:
- Большое спасибо, Владимир Трофимович.
Начну свою лекцию с необычного утверждения, что атеросклероз – это болезнь печени. Попытаюсь это коротко доказать.
Для того чтобы холестерин (ХС) – нерастворимое вещество – прошло ряд превращений, триглицериды и ХС пищи должны всосаться в кишке. Затем, посредством ряда превращений, в которых очень большую роль играет активность липопротеид-липазы (ЛП-липаза), в итоге происходит отложение избытков ХС в идее липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в сосуде и образование атеросклеротической бляшки.
Эндогенный путь метаболизма липидов тоже подразумевает активность ЛП-липазы. Основной источник липопротеидов – печень. Основной источник их утилизации – это тоже печень. Посредством рецепторов, например, ЛНП. Липопротеиды на пути своей жизни меняют плотность, превращаясь в липопротеиды очень низкой плотности, промежуточной плотности и низкой плотности.
ХС нужен. Это необходимое вещество для того, чтобы построить мембраны, чтобы нормально функционировала половая сфера человека. 80% ХС вырабатывается самим организмом. Мы приходим к выводу, что ХС в основном вырабатывается печенью более 50%.
Синтез ХС в печени очень хорошо изучен. Благодаря этому изучению, появились препараты, которые блокируют этот синтез и которые продлили жизнь очень многим людям. Мы совершенно точно можем сказать, что статины и высокая продолжительность жизни – это практически знак равенства.
Активация сигнальных молекул PRO, которые окутывают статины ореолом загадочности и говорят о плейотропных эффектах, тоже делает их крайне привлекательными и необходимыми в лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.
03:02
Помимо того что начальные этапы атерогенеза, а именно выработка ХС, триглицеридов, происходит на уровне печени, так и инсулинорезистентность и печень тоже тесно связаны. Мостиком между этой связью служит большое количество свободных жирных кислот, которые устремляются ни куда-нибудь, а по портальной вене в печень. Здесь начинают откладываться в виде капель жира. Мы часто у таких пациентов видим жировую болезнь печени (ЖБП).
Если пациент с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) проходит обычное естественное течение этой, казалось бы, безобидной патологии, то в конце этого пути он может пройти несколько стадий. На пути этого человека поджидает цирроз печени и гепатоцилюлярная карцинома (ГЦК).
До ГЦК больные со стеатозом печени доживают редко. Чаще всего погибают от сердечно-сосудистых осложнений, что делает НАЖБП тоже определенным риском развития различных сердечно-сосудистых катастроф.
Внимание к этой проблеме вместе с проблемой инсулинорезистентности, атеротромбоза и атерогенеза привлекает внимание ученых. Все больше мы внедряемся в сферу генной инженерии генов-кандидатов в развитии НАЖБП. Здесь достигнуты определенные успехи.
Я в своем коротком сообщении в большей степени хотела бы остановиться на полиморфизме гена PNPLA3, кодирующего синтез белка адипонутрина. Этому белку и его роли в генезе атеросклероза был посвящен целый симпозиум (и даже не один) на Конгрессе, посвященном атеросклерозу. Синтез адипонутрина осуществляется в очень тесной связи с активностью Patatin-Like Phospholipasa Domain Containing 3. Это ген, который осуществляет и регулирует синтез адипонутрина.
Этот ген локализуется в 22-й хромосоме в положении 13.31. Еще более точно – в длинном плече. Если говорить о людях, то основным источником служит печень. Его печень синтезируется больше чем в жировой ткани. Адипонутрин регулируется очень важной энзиматической активностью с привлечением глицерол-фосфата трансферазы.
Ацил-глицерол-фосфат ацилтрансфераза – это ферменты, которые участвуют в превращении триглицеридов в организме. Это обусловливает участие синтеза триглицеридов в печени.
06:16
(Демонстрация слайда).
Фотографии из некоторых докладов на Европейском Конгрессе по атеросклерозу.
Ряд превращений из глицерол-3-фосфата до триглицеридов осуществляется с помощью двух ферментов (глицерол-фосфат трансфераза и ацил-глицерол-фосфат ацилтрансфераза). Адипонутрин влияет на все эти процессы. Влияет на активность этих ферментов и влияет каким-то образом ан адипонутрин. Можно регулировать уровень триглицеридов в организме.
Адипонутрин и его известный ген, определенные полиморфизмы (а именно полиморфизмы в изменении в 148-м положении кислоты Изолейцина на Метионин). Когда посмотрели на частоту минорных аллелей, оказалось, что больше всего частоты минорных аллелей по данному гену имеют латиноамериканцы. Чуть меньше европейцы.
Это данные Helen Hobs, которая занимается непосредственно проблемой атеросклероза и роли печени в этой проблеме.
Содержание триглицеридов в печени меняется в зависимости от индекса массы тела и от генотипа человека по вышеупомянутому белку – по адипонутрину.
Известное исследование "Dallas Heart Study". Одно из исследований, которое показало безопасность применения статинов у пациентов с НАЖБП. В этом исследовании еще мониторировался уровень адипонутрина.
Было доказано, что адипонутрин и прогрессирование НАЖБП очень тесно связаны. Если есть изменения в гене по типу ММ, то у таких людей НАЖБП достигает самых больших степеней развития.
Уровень адипонутрина (совершенно точно доказано) увеличивается в гепатоцитах при ожирении. Это идет параллельно с увеличением инсулинорезистентности. Виной тому свободные жирные кислоты, которые приводят к накоплению триглицеридов.
Почему у некоторых пациентов большой пул свободных кислот приводит к накоплению триглицеридов, а у других не приводит – мы до сих пор не знаем. В этом противоречии сейчас все большая роль отводится активности адипонутрина.
09:22
Мы подходим к проблеме, которая сегодня служит темой нашей дискуссии – проблема метаболического синдрома. Очень много мы уже о ней говорили. Сама жизнь заставляет нас о ней говорить, поскольку таких пациентов становится все больше в нашей клинической практике.
Различные статистические выкладки говорят об одном. Каждый третий приходящий к нам пациент – это будет пациент с метаболическим синдромом. Учитывая и то, что каждые 5 лет критерии диагностики метаболического синдрома ужесточаются.
Они нам хорошо известны. Последние, довольно жесткие критерии. При гипертонии так и осталось 102 см у мужчин и 88 см у женщин. Здесь окружность талии 94 см у мужчин и 80 см у женщин. Это совсем немного. Довольно стройные мужчины имеют такую окружность талии (практически на грани).
В критерии метаболического синдрома входит гипертриглицеридемия. Снижение уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и повышение давления или факт лечения какими-то антигипертензивными препаратами. Ужесточился уровень глюкозы. Он был 6 ммоль/л, а сейчас 5,6 ммоль/л.
Очень мало говорят о том, что НАЖБП – это тоже своеобразный практически постоянный обязательный диагностический критерий метаболического синдрома. Неалкогольный стеатогепатит развивается параллельно с прогрессированием инсулинорезистентности.
Клинический портрет пациента с метаболическим синдромом. Мы этим вопросом задавались. У нас на кафедре в Клинике пропедевтики внутренних болезней первого МГМУ было спланировано и выполнено много работ на соискание ученой степени кандидатов медицинских наук. В общей сложности, наверное, мы просмотрели около 300 пациентов с метаболическим синдромом.
11:49
Результаты довольно сходны. К одной из работ я все время буду обращаться. Эта работа была выполнена нашей сотрудницей Корнеевой Ольгой Николаевной. Согласно критериям метаболического синдрома было отобрано 60 больных. Они точно соответствовали этим критериям.
Был проанализирован их клинический профиль. Мы не сделали особых открытий. Но еще раз подтвердили, что в этом клиническом профиле основная роль принадлежит артериальной гипертензии (это 88% больных), атерогенной дислипидемии (52% больных), неалкогольный стеатогепатит встречался практически в половине случаев. Стеатоз печени был у всех из исследуемых больных .
У большинства больных это было доказано с помощью пункционной биопсии.
Таким образом, если разложить этих больных, то будет видно, что из 100% стеатоза печени у 42% пациентов отмечалось повышение уровня трансаминаз. Это диктовало необходимость понять, какой тактики ведения придерживаться.
Диагноз был верифицирован с помощью биопсии печени.
(Демонстрация слайда).
Часто мы получали такие картинки или несколько другие. Но все эти картинки доказывали, что есть крупнокапельное ожирение.
Распределение наших пациентов по биохимическим маркерам, по степени повышения трансаминаз. Больше нас привлекает последний блин (я его так назову). Большую неприятность доставляли пациенты, у которых уровень трансаминаз превышал 3 нормы. Таким пациентам мы не могли назначать статины. Мы не могли назначать все антигипертензивные препараты, которые привыкли назначать. Они заставляли нас думать над тактикой ведения.
Показатели инсулинорезистентности у этих пациентов. HOMA-тест, инсулин-реактивный С-пептид у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольным стеатогепатитом тоже достоверно были повышены.
14:23
Почему этот вопрос так интересовал нас. Еще и потому, что он интересует и медицинскую общественность в целом. Он интересовал нас потому, что мы вплотную занимаемся фиброзом. Не только фиброзом печени, но и фиброзом сердца. В частности, предсердий. Такие работы тоже у нас на кафедре.
Маркеры фиброза одинаковы. В сердце, в печени, в сосудах. Если посмотреть на маркеры – клинические предикторы развития фиброза печени, то они все соответствуют пациенту, например, с диастолической дисфункцией.
Там тоже есть фиброз кардиомиоцитов. Это возраст старше 45-ти лет, повышенный индекс массы тела, наличие сахарного диабета и АГ. Повышение уровня трансаминаз и индекса Деритиса больше единицы – это больше касается печени.
Таким образом, вопросы поставлены. Статины дать надо, потому что риск развития сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов высокий. Но статины мы дать не можем. Если три нормы и выше, то по всем существующим рекомендациям этого делать нельзя.
Еще раз вернусь к клинической характеристике пациентов, которые участвовали в этом исследовании. Дислипидемия была видна «от двери». У них была липоидная дуга роговицы. Мы видели ксантелазмы. Была патология липидного спектра. Все наши объективные находки были доказаны при лабораторном исследовании. Была выявлена атерогенная дислипидемия.
Думая о том, как лечить этих пациентов, мы поняли, что статины им назначать нужно, что и сделали. Это мы сделали, потому что было много убедительных данных, что статины в этой ситуации не вредят, а только помогают.
Мы подумали о комбинации. В качестве комбинации у такой категории пациентов предлагали применение «Урсодезоксихолевой кислоты» ("Ursodeoxycholic acid") (УДХК), которая доказала и антиапоптотический, и антифибротический, и антихолестеринемический эффект.
(Демонстрация слайда).
В результате данной работы мы предложили такую схему. Эта схема нам все время помогает в нашей повседневной рутинной клинической практике.
Приходит пациент. Мы оцениваем у него липидный спектр, риск сердечно-сосудистых осложнений. Если пациент с метаболическим синдромом – это сверхвысокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Мы назначаем такому пациенту статины и УДХК.
Если трансаминазы выше трех норм, то назначаем УДХК в стандартной дозе более трех недель. Затем присоединяем статины. Продолжаем эту комбинированную терапию, сколько угодно долго.
Спасибо за внимание.
17:48
Владимир Ивашкин: Спасибо большое, Оксана Михайловна. У нас есть вопросы.
Оксана Драпкина: Вопросы.
Максимальная доза «Розувастатина» ("Rosuvastatin") у пациента с нестабильной бляшкой в сонной артерии. Стеноз 75%.
Максимальная доза «Розувастатина» 40 мг.
У пациентов нормализовался липидный профиль, нижняя граница. Пациенты боятся дальше принимать статин, ссылаясь на то, что еще больше снизит общий ХС ЛНП.
В этом случае надо перейти на меньшую дозу статина. Но отменять статины не следует.
Вопрос: Можно ли применять статины в дозе 10 – 20 мг через день.
Я не могу сказать, что нельзя. Прочитав многие публикации, везде идет акцент на очень агрессивную тактику ведения в плане статинов. Но работают 10 – 20 мг через день. Определенной категории пациентов это назначать можно.
Ростов-на-Дону.
Как фибраты влияют на гликозилированный гемоглобин в соответствии с последними данными?
Практически не влияют, поэтому фибраты – препараты выбора у больных с СД.
19:16