Елена Александровна Полуэктова, врач, кандидат медицинских наук:
– Мы переходим к секции гастроэнтерологии, и следующий доклад на тему «Оригинал и копии: в чем отличие?» сделает Ольга Дмитриевна Лопина.
Ольга Дмитриевна Лопина, профессор:
– Сегодня я хотела бы обсудить проблему терапевтической эквивалентности дженериков с особым вниманием к ингибиторам протонного насоса (ИИП). С моей точки зрения, эта проблема важна не только для гастроэнтерологии, это проблема всего здравоохранения, и мы прекрасно понимаем, что у многих врачей накопились такие данные, что не всегда дженерики дают такие же результаты, как оригинальные препараты. И сегодня я хотела бы рассказать о том, что лежит в основе того, что эти препараты имеют отличия именно в терапевтической эффективности.
Почему здравоохранению нужны дженерики? Дело в том, что здравоохранение становится все более и более финансово объемлющей отраслью, все больше и больше денег идет на здравоохранение во всех странах. По данным ВОЗ только в 2008 году глобальные расходы на здравоохранение составили 5,7 триллионов долларов.
В 2006 году в США расходы на здравоохранение составили 2,1 триллионов долларов или 16 центов с каждого доллара, вложенного в экономику страны. В 2016 году этот показатель может составить уже 20 центов с доллара. То есть 20% денег, которые вкладываются в экономику США, идет на здравоохранение.
И несмотря на то, что США являются самой богатой страной мира, по мнению экспертов ВОЗ ни в одной стране мира нет достаточных средств на здравоохранение. Причина этого – рост цен на медицинские услуги и лекарственные средства (ЛС). Для снижения стоимости фармакотерапии ВОЗ и другие международные организации рекомендуют проведение политики дженерических замен ЛС.
Что такое дженерики? Дженерики представляют собой копии оригинальных (запатентованных) лекарственных средств, которым впервые был облегчен выход на фармацевтический рынок США благодаря специфическому закону Хатча-Ваксмана (Hatch-Waxman Act), принятому в 1984 году. Это закон о конкуренции лекарственных средств в зависимости от цен – «Drug Price Competition». В соответствии с ним дженерикам, как копиям оригинальных лекарственных средств, имеющим ту же самую активную субстанцию, была разрешена более простая процедура одобрения Федеральным агентством лекарственных препаратов FDA (Food and Drug Administration).
После появления этого закона производителям дженериков необходимо было продемонстрировать только биоэквивалентность дженерика и оригинального препарата, после чего можно было подать сокращенную заявку на новое лекарственное средство. Сам дженерик не должен быть запатентован, но в то же время срок действия патента на оригинальное лекарственное средство должен к моменту выхода дженерика закончиться. Аналогичная практика сейчас существует во всех странах мира, в том числе и в России.
Таким образом, основное достоинство дженериков – это их низкая цена. Молчаливо предполагается, что их качество не отличается от качества оригинальных лекарственных средств.
Россия, пожалуй, такая уникальная страна. В СССР многие дженерики попали раньше, чем оригинальные препараты. Доля дженериков в России в настоящее время составляет более 70%. По потреблению дженериков в денежном эквиваленте Россия находится в первой пятерке, а по объему – в первой тройке государств.
По данным исследований ВОЗ лишь 10-20% дженерических ЛС, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти проверку. Поэтому, чтобы потребитель смог воспользоваться экономическим преимуществом дженериков, не уступающих по качеству, безопасности и эффективности оригинальным ЛС, необходима действенная система контроля их качества независимо от того, является лекарственное средство дженерическим или оригинальным.
Какие проблемы возникают при использовании дженериков? В настоящее время стало очевидным, что между врачами и регулирующими органами, регистрирующими лекарственные средства, есть различия в требованиях, предъявляемых к дженерикам. В чем заключаются эти различия?
Дженерик с точки зрения регулирующих органов. Основой для разрешения выхода дженерика на рынок является совпадение биоэквивалентности (то есть фармакокинетической эквивалентности) дженерика и оригинального лекарственного средства.
Два таких лекарственных средства являются биоэквивалетными, если они эквивалентны фармацевтически (то есть эквивалентны по содержанию лекарственного средства), а их биодоступность в максимальной концентрации и время ее достижения (Cmax и Tmax соответственно), а также такой параметр, как площадь под кривой (AUC), который характеризует общее количество активной субстанции, попадающей в кровь, после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковых условиях так схожи, что можно ожидать одинакового эффекта.
При этом допускаются различия по законодательству сравниваемых препаратов по содержанию активного вещества до 5%, а по основным фармакокинетическим параметрам (Cmax и АUC) – от +25 до -20%.
Поскольку дженерик и оригинальное лекарственное средство содержат одну и ту же активную субстанцию, врач полагает, что дженерик, который он выписывает пациенту, терапевтически эквивалентен оригинальному лекарственному средству. То есть врач полагает, что произведя дженерическую замену, он получит при лечении пациента такой же терапевтический эффект, который обеспечивает оригинальный препарат, но при этом стоимость лечения будет ниже.
Почему же дженерик не всегда терапевтически эквивалентен оригинальному лекарственному средству?
Одна из причин в том, что эффективность и безопасность оригинального лекарственного средства, которое запатентовано, доказывается при доклинических и клинических исследованиях до регистрации, а также в исследованиях, проведенных уже после регистрации лекарственного средства, что не делается для дженериков.
Как желательно исследовать действие дженерика? Так же, как и оригинального лекарственного препарата:
- по фармацевтической эквивалентности – эквивалентности по качественному и количественному составу лекарственного средства;
- по фармакокинетической эквивалентности (биоэквивалентности), изученной на здоровых добровольцах;
- по клинической терапевтической эквивалентности, изученной по эффективности действия лекарственного средства на больных людях;
- по клинической терапевтической эффективности лекарства со специальным вниманием к переносимости и безопасности при применении у пациентов с определенным патологическим состоянием.
Для дженерика определяют только два первых параметра, и именно это существенно их удешевляет.
Какие же еще химические основы могут привести к тому, что дженерики и оригинальные препараты будут различаться, несмотря на то, что у них одинаковая активная субстанция? Во-первых, дженерики и оригинальные препараты содержат одну и ту же активную субстанцию и ее содержание не должно отличаться более, чем на 5%. Однако дженерики могут производиться с использованием другого технологического процесса, что влияет на количество и состав примесей и форму активной субстанции.
Если у нас, например, есть два лекарственных средства, розовые и красные таблетки, с содержанием активной субстанции, то мы не можем утверждать, что эти два лекарственных средства одинаковые. Для этого есть причины. В чем они заключаются? Возможно ли изменение активной субстанции при ином технологическом процессе производства?
Поскольку дженерики могут производиться с использованием другого технологического процесса, активная субстанция может быть в аморфной форме или в различных кристаллических формах (например, запатентовано около 10 кристаллических форм Омепразола). Они различаются по:
- растворимости;
- химической реакционоспособности (например, по скорости гидролиза или окисления);
- механическим изменениям, например, таблетки крошатся при хранении (кинетически предпочтительная форма при этом может превращаться в термодинамически более стабильную);
- различной чувствительности к распаду при высокой влажности и высокой температуре и так далее.
Состав и количество примесей в лекарственных средствах может быть различным. Например, по литературным данным, определение состава примесей в оригинальном препарате Ксеникал (Hoffmann-La Roche), который является ингибитором кишечных липаз, и двух дженериков Cobese (Ranbaxy Laboratories Limited, Индия) и Орсотен (КRKA, Россия) с использованием методов высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовой детекцией HPLC-UV и масс-спектрометрии MS/MS, показало, что в Ксеникале имеются только 3 примеси, в Орсотене – 13 и в препарате Cobese – 14 примесей.
Химические реагенты, которые мы считаем активными субстанциями, обычно становятся в том случае, если:
- он хорошо всасывается;
- достигает тканей-мишеней;
- метаболизируется в организме так, что сохраняется его фармакологическая активность;
- в процессе метаболизации не возникает токсических продуктов.
Для оптимизации хранения и доставки активной субстанции к органам-мишеням из активной субстанции производят лекарственную форму (например, таблетки, капсулы, суппозитории и так далее.).
Это предполагает, что помимо активной субстанции имеются и вспомогательные вещества, например: связующее вещество (целлюлоза, акрил), разжижающее вещество (микроцеллюлоза), антистатические агенты (коллоидный кремнезем), рН забуферивающие агенты, смазочный материал (стеариновая кислота, луброл, полиоксиэтиленгликоль) и так далее.
Вспомогательные вещества не являются индифферентными в отношении эффективности лекарственного средства. Неправильно выбранное вспомогательное вещество может приводить к снижению стабильности препарата при хранении. Усиление разрушения препарата при хранении может быть причиной снижения его безопасности из-за развития реакций, вызванных продуктами деградации, а также существенного снижения эффективности в результате уменьшения количества действующего вещества или его растворимости/биодоступности. Кроме того, продукты деградации примесей и вспомогательных веществ могут привести к индукции синтеза определенных ферментов метаболизма в печени, что может привести к уменьшению биодоступности препарата.
В данной таблице приведены дженерики Рабепразола и оригинальный препарат Рабепразол – Париет фирмы ЯНССЕН.
Синим отмечены вещества, которые появились в дженериках. Вы видите, например, что в препарате ТЕВА фирмы ЭББОТ есть 7 дополнительных веществ. В препарате фирмы KRKA таких веществ только одно. В препарате фирмы ХАЙГЛАНС ЛАБ таких дополнительных веществ, новых, по сравнению с оригинальным препаратом – 6. И сами по себе эти вспомогательные вещества тоже могут повлиять на метаболизацию лекарственного средства.
Теперь поговорим о фармакокинетической эквивалентности, – то, что определяется, как площадь под кривой, максимальная концентрация и время достижения максимальной концентрации.
Площадь под кривой (AUC – area under the curve) – это интегральный параметр, который определяется как зависимость концентрации лекарственного средства в крови от времени, прошедшего после его приема пациентом. На графике видно, что после введения препарата концентрация лекарственного средства в крови повышается, достигает максимального значения, и эта концентрация называется максимальной. Затем концентрация начинает снижаться вследствие метаболизации препарата и его выведения из организма. И вот вся площадь, которая находится фактически под этой кривой, фактический интеграл, – это количество препарата, которое попало в кровь. А максимальная концентрация (Cmax) – это самая высокая концентрация лекарственного средства в крови после его приема пациентом.
Обычно для определения биоэквивалентности проводят двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения) рандомизированное исследование с участием 24-36 пациентов для определения AUC, Cmax и Tmax, – добровольцах, на которых определяется площадь под кривой, максимальная концентрация и время достижения максимальной концентрации.
Затем используется статистический метод для определения фармакокинетической биоэквивалентности. Он основан на установлении 90% доверительного интервала, который приближается к среднему значению в популяции (генерический препарат/препарат сравнения). 90% доверительный интервал (по среднему геометрическому коэффициенту) дженерика и препарата сравнения должен находиться в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Фармакокинетические параметры оценивают с применением анализа вариаций (ANOVA).
В соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве препарата сравнения при изучении биоэквивалентности нового дженерика может использоваться не только оригинальный препарат, но и хорошо зарекомендовавший себя дженерик.
В принципе, это может расширить диапазон возможных фармакокинетических различий между дженериками и оригинальным препаратом и изменить их терапевтическую активность и/или переносимость лекарственного средства.
Вторая, очень важная вещь, касается того, что 26-34 пациента – все-таки это не та выборка, которая может характеризовать всю популяцию. И, конечно, такое количество данных, с моей точки зрения, недостаточно.
Существуют очень вариабельные лекарственные средства, которые представляют собой лекарственные средства с высокой вариабельностью фармакокинетических параметров между отдельными субъектами. Для них характерно превышение максимальной концентрации или площади под кривой на 30% и более. Определение их биоэквивалентности требует использования большего количества пациентов.
Если очень вариабельные лекарственные средства характеризуются еще и высокой вариабельностью в партии (то есть при переходе от таблетки к таблетке) это создает дополнительную проблему. И, наконец, дополнительная проблема, вызванная высокой вариабельностью, связана с тем, что в популяции есть индивидуумы, которые по-разному реагируют на одну и ту же активную субстанцию, представленную в разных формулировках, поскольку у них разный генетический набор систем цитохрома P450, которые занимаются метаболизацией.
Еще в 2000 году в официальных материалах ВОЗ была опубликована статья, в которой подчеркивалась необходимость доказывать качество дженериков при их регистрации, представляя документы, подтверждающие, что препарат был произведен с соблюдением принципов надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice – GMP), что он соответствует критериям качества, снабжен адекватной инструкцией по медицинскому применению и является терапевтически эквивалентным (и, следовательно, взаимозаменяемым) аналогичным продуктам, уже находящимся на фармацевтическом рынке. Однако для этого необходимо проводить клинические испытания. Каковы же причины изменений в точке зрения на дженерики?
Моделирование безопасности дженерических замен у 5 тысяч виртуальных пациентов, включавшее сценарии применения дженериков с AUC в пределах 90-110% от оригинального препарата и с AUC 80-123,5%, показало, что в потенциально опасную зону (когда AUC меньше 0,67 или больше 1,5) при переключении с оригинала на дженерик попали 94% пациентов, а при переключении с дженерика на дженерик – 88-91% пациентов. Результаты исследования позволили сделать вывод об опасности дженерических замен у большинства пациентов.
Некоторые фирмы отважились на проведение исследований дженериков по сравнению их с оригинальными препаратами, например, исследование, в котором сравнивался оригинальный препарат Кларитромицин (Abbott Laboratories) и 65 его дженериков, находящихся на фармацевтическом рынке 18 стран.
Было обнаружено, что в 6 препаратах-дженериках (9%) содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика.
У 28 препаратов количество высвобождавшегося при растворении активного компонента было ниже, чем у оригинального.
У 12 лекарственных средств (19%) был превышен 3%-ный лимит посторонних примесей и 0,8% лимит для 6,11 ди-О-метилэритромицина А. Итого 46 дженериков из 65 не соответствовали критериям компании-разработчика оригинального лекарственного средства.
И, наконец, я хочу обратить ваше внимание на данные, которые получены при сравнении Париета и его дженерических аналогов. Это график, который показывает, когда наступает эффект у плацебо, оригинального Омепразола и его дженериков. Видно, что плацебо отличается от оригинального Омепразола, а у дженериков очень широкая вариабельность, статистически достоверно отличающаяся от оригинального Омепразола. Только один из дженериков дал меньший разброс, хотя видно, что здесь нет существенных различий.
Сравнение действия трех дженериков Омепразола (Omeprazole-Towa, Ovulance, Omerap) показало, что днем эффективность действия, измеряемая по проценту времени с внутригастральным рН<4, сравнима для всех препаратов и значительно выше, чем у плацебо. Однако в течение ночи процент времени, в течение которого внутригастральное значение рН было менее 4 при лечении Omeprazole-Towa и Omerap, незначительно выше, чем при лечении плацебо.
И, наконец, данные, которые были получены у наших соседей, на Украине. Они раньше нас столкнулись с дженериками париета. Здесь видно, что начало действия оригинального париета – примерно 100 минут от момента приема, а у дженерика – более 150 минут, то есть разница составляет примерно час во времени действия.
А на этом графике приведено среднее значение внутригастрального рН для париета – чуть меньше 4, а для дженерика – 3,2.
И, наконец, удержание рН в процентах, если париет принять за 100%, то дженерик дает примерно 50%. И наиболее интересные данные получены при изучении эрадикации, которое проводится с париетом и дженериком рабепразола. Видно, что дженерик рабепразола обеспечивает примерно 62-65% эрадикации, в то время как париет обеспечивает 92%, то есть значительное количество пациентов при этом оказываются невылеченными.
При тестировании Кордарона (Cordarone, Sanofi-Synthlabo) – препарата, который обеспечивает нормальную деятельность сердца и нормальный ритм сердечных ударов, – и его дженериков (G1, G2 и G3) было установлено, что лекарственные средства G1 и G3 растворяются быстрее, в G2 медленнее, чем Кордарон. Через 3 месяца хранения при температуре 40+/- 2 градуса С° и относительной влажности 75 +/- 5%, продукты по сравнению с оригинальным препаратом демонстрировали совсем иной профиль растворимости, чем Кордарон.
Исследование Кордарона и его дженериков показало, что эти лекарственные средства не биоэквивалентны.
По подсчетам канадского кардиолога Р.Т. Pollak, ежегодно примерно 20 тысяч госпитализаций в США и Канаде являются следствием замены Кордарона на дженерические копии, а расходы, связанные с этими дополнительными госпитализациями, могут значительно превышать суммы, сэкономленные при закупке дженериков.
Вывод, который бы мне хотелось сделать при сравнении этих литературных данных, заключается в следующем. Данные сравнительных исследований позволяют сделать важный вывод, что недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии, и на это есть основания. Спасибо за внимание!