Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– А сейчас мы обращаемся к нашим белорусским коллегам. И сейчас Андрей Марьянович Пристром из Белорусской медицинской академии последипломного образования сделает сообщение «Оригинальный препарат или генерик: чему отдать предпочтение?».
Андрей Марьянович Пристром, доктор медицинских наук:
– Доброе утро, уважаемые коллеги! Действительно, на сегодняшний день достаточно много различных препаратов, в том числе оригинальных, в том числе и дженерические существуют на нашем рынке. И вот чему отдать предпочтение – такой вопрос существует.
Если посмотреть на статистику (вот это я взял статистику Российской Федерации), вы видите, что более половины смертей – это действительно результат работы болезней системы кровообращения, и за 20 лет идет все-таки серьезная тенденция к росту. Кстати, в Белоруссии примерно такая же ситуация, и данные за 10-15 лет дают примерно то же самое – такой же рост, то есть здесь мы с вами идет нога в ногу.
Если посмотреть на проблему самого атеросклероза, допустим, по Российской Федерации есть такие данные, что и у молодых людей, и у населения старше 60 лет действительно в достаточно большом проценте встречается атеросклеротическое поражение. И суммарно, конечно, здесь счет идет на миллионы. И в целом получается, что более миллиона человек ежегодно умирает от сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются как раз результатом атеросклеротического процесса.
Естественно, проблемы атеросклероза – это больше проблемы его осложнений. И здесь вы четко видите, что основную тяжесть, основное бремя на себе несут именно ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные патологии и заболевания периферических сосудов.
Эта проблема кроется и может быть рассмотрена еще с такой точки зрения, что распространенность действительно широкая, и в целом, если посмотреть, пациенты недостаточно эффективно получают терапию, и в целом эффект не столь велик, как хотелось бы. В частности, есть европейские данные о том, что только две трети пациентов с гиперлипидемией знают о своей проблеме. Но из них только каждый третий получает статины, а из этих пациентов только каждый третий добивается снижения показателей до целевого уровня.
В Российской Федерации, опять же, данные о том, что ситуация выглядит примерно похожим образом. То есть достаточно высокая распространенность гиперлипидемии, но среди них процент пациентов, которые знают о своей проблеме, не столь велик. То есть пациенты с установленным диагнозом – это примерно 20 процентов. Среди них всего лишь 5 процентов – это то лечение, которое пациенты получают, это терапия статинами. А сколько пациентов достигают целевого уровня – является достаточно большим вопросом. Это недавняя информация, но если обратить внимание на сегодняшний день, что мы сегодня имеем, все-таки статистика говорит о явном изменении ситуации. На сегодняшний день по странам Европы более 70 процентов принимают статины, что является явным прогрессом. Действительно, в этом есть определенные сдвиги.
Естественно, эта ситуация, которая складывается на сегодняшний день, может быть представлена в виде такой картинки: то есть айсберг, когда мы видим только верхнюю часть проблемы, а то, что ниже, к сожалению, оказывается за кадром. И эта проблема не может быть полноценно решена.
На сегодняшний день статистика очень четко показывает связь между частотой сердечно-сосудистых катастроф и средним уровнем холестерина – липопротеидов низкой плотности. Обратите внимание, практически во всех исследованиях применение статинов дает четкий эффект по снижению сердечно-сосудистых катастроф.
Но вопрос ставится несколько иным образом: а какие цели мы должны преследовать? На сегодняшний день это рекомендации Европейского общества кардиологов (последняя редакция 2012 года, и в 2011 году по дислипидемиям). Здесь мы четко видим, что сегодня задача снижать не просто холестерин липопротеидов низкой плотности, и не всем пациентам до какого-то одного уровня, а обращать внимание на категорию риска пациента. То есть и холестерин низкой плотности, и величина риска – то есть высокий, низкий, – вот эти критерии являются сегодня основополагающими, чтобы выбрать, каким должен быть приемлемый целевой уровень холестерина низкой плотности у пациентов.
Вы четко видите, что для пациентов, имеющих невысокий, то есть умеренный риск сердечно-сосудистых катастроф, целевой уровень холестерина низкой плотности – до 3 миллимоль на литр. Для пациентов высокого риска – 2,5 миллимоль на литр. А для пациентов очень высокого риска эта цифра достаточно жесткая – менее чем 1,8 миллимоль на литр.
Обратите, пожалуйста, внимание еще на то, что если у части пациентов недостижим такой жесткий уровень холестерина – липопротеидов низкой плотности как 1,8 миллимоль на литр, адекватной считается терапия, если она позволяет снижать этот показатель на 50 процентов и более. Сегодня это тоже очень четкий критерий того, что терапия достаточно эффективна.
Есть еще одна сторона медали. Мы должны четко обращать внимание не только на уровень холестерина, но и на риск. На этом слайде очень хорошо показано, по результатам очень большого мета-анализа, что чем выше риск у пациентов, тем, соответственно, больше будет польза от применения статинов. Здесь вы очень четко видите, что у пациентов очень высокого риска наиболее оправдана терапия статинами при снижении холестерина липопротеидов низкой плотности, что приводит к предотвращению больших сосудистых катастроф.
Данные по Российской Федерации, одно из исследований 2012 года, которое показывает, что достижение целевого уровня холестерина до тех критериев, о которых мы сейчас говорим, оно в принципе не столь серьезно, не столь существенно.
Обратите, пожалуйста, внимание, что среди пациентов очень высокого риска всего лишь 12 процентов пациентов достигают целевого значения. А ведь в эту категорию попадают те пациенты, которые уже имеют явное, то есть установленное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе и ишемическую болезнь сердца.
Соответственно, стоит вопрос, что можно делать в этом случае. А поскольку на сегодняшний день статинов много, и в Российской Федерации, и в Республике Беларусь достаточно большое число препаратов, поэтому стоит вопрос все-таки о выборе препаратов.
Если обратить внимание на данные исследований, то в принципе из тех статинов, которые мы знаем, которыми мы часто пользуемся, пожалуй, наибольшую эффективность имеет именно Розувастатин. Это тот препарат, который позволяет в адекватных дозах снижать уровень холестерина низкой плотности более чем на 50 процентов, что мы где-то уже видим, действительно эффективность терапии на основании тех данных, о которых я уже говорил.
В этом плане у нас было проведено исследование с одним из дженерических розувастатинов. Это препарат Мертенил. Препарат для нас достаточно новый, интересный. И если в Российской Федерации Розувастатин уже используется уже несколько лет, то в нашей стране регистрация Розувастатина проводилась буквально в конце прошлого года, поэтому это было предрегистрационное исследование.
Выбор между оригинальным препаратом или дженериком учитывает ряд позиций. На сегодняшний день мы четко знаем, что оригинальный препарат – это то лекарственное средство, которое синтезировано впервые, которое прошло полный цикл клинических, доклинических исследований и которое защищено патентом.
Что представляет собой дженерик? Это лекарственное средство с доказанной фармакологической, биологической и, что очень важно, терапевтической эквивалентностью по сравнению с оригинальным препаратом.
Доля дженериков достаточно велика по большинству стран. Вы видите, что по многим странам Европы это примерно 30-50-60 процентов. Информация, которую я имею по Российской Федерации, это цифра более 70 – это 80-90 процентов. То есть доля рынка достаточно велика, и препаратов в этом плане (я имею в виду дженерических) тоже достаточно много.
Возникают и такие вопросы: а как оценивать, то есть какие качества должны быть у дженерика, чтобы действительно его можно было достаточно спокойно назначать и получать адекватный должный эффект.
Здесь представлены основные признаки такого качественного дженерика. Во-первых, это не нарушение патентной защиты оригинальных препаратов, то есть производство после истечения срока патента. Это низкая стоимость по сравнению с оригинальным препаратом, одинаковое международное непатентованное наименование, почти полное соответствие оригинальному продукту, соответствие фармакопейным требованиям и производство в условиях GMP.
Что собой представляет понятие «фармацевтическая эквивалентность»? Это ситуация, когда используются одни и те же активные субстанции, их одинаковое количество и одинаковая лекарственная форма. В этом плане вы можете посмотреть на сравнительную характеристику Мертенила и оригинального Розувастатина. Здесь видно действительно практически полное соответствие основных компонентов.
Биологическая эквивалентность тоже очень важный этап. Он предполагает эквивалентность скорости и степени всасывания оригинального препарата и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Это исследование, которое проводится на добровольцах. Как вы видите, оно предполагает, что, в общем-то, может быть определенный разброс – примерно плюс-минус 20 процентов по сравнению этих двух препаратов между собой.
Здесь представлены данные по биоэквивалентности Мертенила оригинальному Розувастатину. Вы видите, что кривые практически совпадают, что касается этого компонента.
И очень важный этап – это терапевтическая эквивалентность. К сожалению, так сложилось, что не все дженерики, не все препараты могут быть терапевтически эквивалентными. Здесь вы видите требования – требования и стран Европейского Союза, и требования американские, это FDA. В общем-то, смысл очень близок. То есть дженерик терапевтически эквивалентен оригинальному препарату, если он содержит ту же активную субстанцию по результатам клинических исследований и обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат в сравнении. То есть препараты должны быть сравнимы между собой в клинических исследованиях.
Есть и определенные критерии оценки качества дженериков. В частности три таких критерия вы здесь можете видеть. Во-первых, это регистрация лекарственного средства в странах с развитой контрольно-разрешительной системой. Сюда относится большинство стран Европы, где идет производство этих препаратов. Второе – соблюдение правил GMP при производстве препарата. Третье – это доказательство терапевтической эквивалентности дженерика оригинальному препарату именно в пострегистрационных рандомизированных клинических исследованиях.
В США пошли немножко по другому пути. Все дженерики разделены на две больших группы: код «А» и код «В». Код «А» – это те дженерики, которые прошли клинические испытания на терапевтическую эквивалентность и которые имеют отличия биоэквивалентности от оригинального препарата не более чем на 3-4 процента. Соответственно, именно этим препаратам будет уделяться основное внимание, и их использование должно быть наиболее разумным как вариант выбора между оригинальным препаратом и действительно дженериком, но достаточно хорошего качества.
Что касается результатов нашего исследования. Здесь вы видите те исследования препарата Мертенил, которые проводились и за рубежом, и в Российской Федерации. В 2013 году исследования проведены в Республике Беларусь.
Наше исследование – рандомизированное, параллельное открытое 12-недельное сравнительное исследование IV фазы у пациентов с первичной гиперлипидемией.
Критерии включения, то есть те пациенты, которые попали в исследование, – это пациенты, подписавшие информированное согласие, возраст от 18 до 70 лет (мужчины и женщины). Пациенты либо ранее не получали терапию, кто-то из них получал терапию нерегулярно, но, по крайней мере, последние 3 месяца препараты не принимались. Кроме того, мы брали в исследование пациентов, у которых уровень холестерина – липопротеидов низкой плотности был более 3, но в диапазоне от 3 до 6,5 миллимоль. Соответственно, исключались пациенты с очень высокими значениями уровня триглицеридов, то есть до 4,5 миллимоль на литр.
Это первичная и вторичные конечные точки, на которые мы ориентировались в этом исследовании. Первичной конечной точкой было достижение целевого уровня холестерина низкой плотности в течение 12 недель терапии на двух препаратах – Мертениле и на оригинальном Розувастатине. А по вторичным конечным точкам – эти точки касаются группы по эффективности: речь идет о достижении значимых снижений по уровню общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, и мы также проводили оценку уровня С-реактивного белка.
По безопасности обращали внимание на частоту и тяжесть побочных реакций и аномальных лабораторных показателей. А также обращалось внимание на количество пациентов, которые прекратили терапию по различным причинам, связанным с вопросами безопасности приема этих обоих препаратов.
Вот это исходные лабораторные данные пациентов по всем критериям, и по липидным нарушениям, и по остальным показателям. Вы видите, что группы между собой не различались. В каждой группе было по 30 пациентов. Мы, кстати, смотрели и ферменты печени, и АЛТ, и уровень билирубина и креатинина, глюкозы и так далее. То есть это та информация, которая нам тоже была достаточно интересна.
Вот это результаты, которые получены. Слева на слайде – через 4 недели, то есть через месяц терапии; и справа – через 12 недель, то есть через 3 месяца терапии. Видите результаты по достижению целевого уровня холестерина – липопротеидов низкой плотности на обоих препаратах. Данные очень похожи, они между собой не различались. И через месяц более чем у половины пациентов было достижение целевого уровня холестерина низкой плотности. А через три месяца, видите, у подавляющего большинства действительно было достижение целевого уровня. То есть по этим данным мы можем говорить о терапевтической эквивалентности этих двух статинов.
По уровню холестерина липопротеидов низкой плотности ситуация выглядела следующим образом. То есть динамика через 4 недели и через 12 недель терапии демонстрирует опять же очень схожие между собой результаты. Как Мертенил, так и оригинальный Розувастатин – снижение было достаточно эффективным, и через 12 недель лечения мы видим, что эффект на обоих препаратах был более 40 процентов. Причем группы между собой не различались.
Я забыл сказать, что в обеих группах доза препарата была 10 миллиграмм, то есть дозы были одинаковые, дозы не менялись и были на всем протяжении лечения. И опять же мы здесь говорим о возможности сравнения этих двух препаратов с точки зрения терапевтической эквивалентности.
Те данные, которые мы получили (там вы видели 43-46 процентов), они в принципе согласуются с теми данными, которые существуют на сегодняшний день. Это публикация по эффективности различных статинов с точки зрения снижения уровня холестерина – липопротеидов низкой плотности. И на этом слайде видно: те же самые 10 миллиграмм Розувастатина приводят к снижению холестерина липопротеидов низкой плотности примерно на 43 процента. То есть это очень близко к результатам, которые были получены в нашем исследовании.
Динамика общего холестерина опять же на протяжении терапии выглядела следующим образом. Через 4 недели и через 12 недель более чем на 30 процентов снижение уровня общего холестерина. Опять же, не на промежуточном этапе (через месяц), ни в конце нашего наблюдения (через 12 недель) достоверных различий между Мертенилом и оригинальным Розувастатином не было получено. То есть опять же мы здесь говорим о терапевтической эквивалентности.
С точки зрения безопасности препарата, по крайней мере за 12 недель терапии, ни один из пациентов не был исключен из исследования, ни у одного из пациентов не было получено каких-либо тяжелых побочных реакций, о которых следовало бы говорить: то, что касается и повышения уровня трансаминаз, и повышения уровня КФК и каких-то других критериев. В каждой группе было по два пациента, у которых на начальных этапах терапии отмечались боли в животе, которые носили транзиторный характер и которые затем ушли при оставшейся дозе препаратов.
Вопросы безопасности терапии – это наиболее серьезно обсуждаемые сегодня вопросы, наряду с эффективностью. И здесь достаточно интересные результаты, что касается трактовки повышения уровня печеночных ферментов, уровня трансаминаз. Дозы препаратов – достаточный важный фактор, который приводит к повышению частоты именно гипертрансаминаземии. На этом слайде четко видно, что малые дозы статинов, которые мы используем, имеют очень небольшой процент повышения уровня трансаминаз. В то же самое время максимальная доза статинов действительно эту цифру повышает практически в 10 раз.
С этой точки зрения я напомню вам, что действительно проблемой по применению статинов является трехкратное превышение верхней границы нормы уровня АЛТ в двух последовательных образцах крови, взятых на анализ. Таких пациентов у нас не отмечалось. Эта позиция, эта ситуация, связанная с повышением уровня трансаминаз, она, как правило, даже если это и происходит, на практике носит характер приходящей транзиторной. Кстати, на сегодняшний день в литературе существует термин, который носит название «трансаминит».
Данные, полученные в нашем исследовании, если вы обратили внимание: через 4 недели при применении обоих препаратов было достоверное увеличение уровня АЛТ. Правда, еще раз повторюсь, ни у одного из пациентов не было достигнуто трехкратного повышения уровня АЛТ в верхней границе нормы. Но если посмотреть на результаты через 3 месяца, в конце наблюдения, то практически у большинства пациентов уровень АЛТ снизился до исходных значений. Процент повышения небольшой, и достоверных различий в целом по обеим группам, по сравнению с началом, то есть с исходными данными, не было получено. Кроме того, и оригинальный Розувастатин, и Мертенил в нашем исследовании между собой достоверно не различались по этому показателю.
Еще одна проблема, связанная с приемом статинов, – это статин-индуцированная миопатия. Достаточно редкая ситуация, но в принципе она может быть, особенно если речь идет о комбинированной терапии статином с рядом других препаратов. Известно, что применение статинов вместе с некоторыми антибиотиками, с таким препаратом как Гемфиброзил (фибратом), с некоторыми противогрибковыми препаратами и так далее может увеличить риск статин-индуцированной миопатии.
Проблема, которая на сегодняшний день остро стоит для статинов, – это контроль уровня КФК и контроль, который определяется, опять же, по верхней границе нормы. То есть пятикратное превышений верхней границы нормы в двух последовательно взятых образцах крови является явным ограничением для дальнейшего применения статинов.
Мы посмотрели уровень КФК при использовании обоих препаратов. Здесь вы видите результаты, которые были получены. В целом достоверных различий между группами получено не было. В целом у нас не было пациентов, у которых действительно было значимое повышение уровня КФК.
Таким образом, заканчивая, я хочу суммировать те результаты, которые были нами получены. Во-первых, сегодня мы действительно можем говорить о сопоставимости по клинико-лабораторной эффективности двух препаратов – препарата Мертенил и оригинального Розувастатина.
На сегодняшний день мы можем говорить о сопоставимом снижении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности при применении обоих этих препаратов. Достаточно высокий процент пациентов в достижении целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Я еще раз напомню, в группе Мертенила он составил чуть более 80 процентов. И, наконец, опять же мы можем говорить о достаточно хорошей переносимости и высокой безопасности этих препаратов, что подтверждается данными нашего исследования.
Спасибо большое за внимание.