Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– А мы с Оксаной Михайловной остаемся, и я начну ее критиковать после того, как она расскажет нам о связи ожирения и микрофлоры кишечника. Это новое очень интересное направление. В последних исследованиях выделено несколько факторов риска, которые продуцируются микрофлорой кишки. Это фактор риска развития сахарного диабета второго типа, это фактор риска развития ишемической болезни сердца. И сейчас внимание кардиологов, по всей вероятности, начинает переключаться из пространства коронарных сосудов в пространство тонкой и толстой кишки.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемый Владимир Трофимович, уважаемые коллеги, мы продолжаем нашу работу. И действительно, как сказал Владимир Трофимович, кишечная микрофлора и ожирение, это та область, которая, наверное, нам преподнесет еще много сюрпризов.
Мы говорим об ожирении, и я привожу основное определение ожирения. Их на самом деле довольно-таки много. Ожирение – это многофакторное заболевание, которое развивается в результате переедания или чрезмерного употребления жирной пищи в сочетании с низкой физической активностью. Но мы берем, конечно, элементарное ожирение, оставляя за рамками нашей дискуссии ожирение эндокринное, которое сопутствует развитию некоторых эндокринных синдромов и заболеваний.
Мы можем сказать, что ожирение – это дисбаланс между потреблением и расходом энергии. Этот дисбаланс зарождался давно – тогда, когда homo sapiens (человек разумный) начинал свою деятельность, чтобы обеспечить себя и своих близких энергией, питанием. Но он уже тогда, как и сейчас, был существом с высокой потребностью в энергии. У нас с вами нет собственных запасов, как, например, у медведей, которые засыпают и их греет бурый жир в течение зимнего периода (бурый жир у нас в очень небольшой прослойке присутствует в определенных областях). Это все обуславливает наш определенный сберегающий фенотип, эгоистичность этого фенотипа. В то время периоды голода чередовались с периодами изобилия, когда была удачная охота и была пища. Как раз периоды голода и сберегающий фенотип стали предтечами к той самой инсулинорезистентности, про которую мы сейчас говорим, когда расход энергии находился под влиянием именно потребления энергии, то есть это была производная функция.
Что сейчас? Осталось то же самое. Осталась высокая потребность в энергии и отсутствие собственных запасов, остался наш сберегающий фенотип, но пища стала доступной практически всегда. Как только мы чувствуем голод, мы сразу можем пополнить свои запасы. Кроме того, сам вид этой пищи, как ее нам преподносят в ресторанах, конечно, приводит к стимуляции аппетита. Все это приводит к поддержанию постоянно высокой концентрации нутриентов в крови. И это, в конечном счете, опосредуется в запас липидов, ожирение, стеатоз и тот каскад, про который мы тоже часто говорили.
Но остается вопрос: почему же при одной и той же приблизительно диете питания, при одних и тех же физических нагрузках кто-то, сев на диету, достаточно хорошо теряет килограммы, а кто-то нет? И почему при одном и том же, я еще раз повторюсь, режиме питания некоторые люди обладают повышенным индексом массы тела, а другие нет? Возможно, с определенной долей допущения мы можем найти ответ на этот вопрос, заглянув в кишку или проанализировав микрофлору. Оказывается, что у нас есть еще один орган – кишечной микробиом, и весит он где-то 3 кг, что составляет приблизительно 5% от общей массы тела, если взять человека массой 60 кг. Это отдельный орган, ответственный за очень многие процессы, в том числе и метаболические процессы в организме. В принципе, если взять, например, 1 г слепой кишки, то там 2 миллиарда бактерий. Как они себя ведут, является предметом интереса сейчас очень многих ученых.
Есть археи, есть простейшие, есть бактерии. Так как удельный вес бактерий превосходит другие виды, то на них в основном я и хотела бы обратить внимание. Можно условно их подразделить на две большие группы, это протеолитические бактерии и сахаролитические бактерии. И мы видим, что некоторые эффекты свойственны и протеолитическим бактериям, и сахаролитическим бактериям. Для себя я ставлю знак плюс перед сахаролитическими бактериями, потому что они наши основные друзья в лечении, например, ожирения (сегодня я говорю больше об этом). А протеолитические бактерии ответственны за гнилостные процессы, за образование аммиака (немножко на этом тоже сегодня остановимся), ароматических аминов, эндогенных канцерогенов, собственно говоря, это условно патогенная флора, которая иногда при определенных условиях способна вызывать диарею.
Очень важна в каскаде реакций, которые мы сегодня будем разбирать, функция короткоцепочечных жирных кислот. Короткоцепочечные жирные кислоты ежедневно обеспечивают до 20% энергетических потребностей организма. Их очень много, но здесь представлены функции некоторых из них: масляной, пропионовой, молочной, уксусной. Мы видим, что они влияют на эпителиальные клетки и регуляцию их созревания, влияют на среду кишки (кислая среда, в частности, создается молочной, уксусной и пропионовой кислотой), обеспечивают некое антимикробное действие, участвуют в обмене ионов и липидов, а также влияют на моторику толстой кишки.
В состав кишечной микрофлоры различен у худых и у тучных людей. Об этом сейчас достаточно упорно свидетельствуют данные. Начиналось все, конечно, с экспериментальных моделей. Но сейчас есть данные и на добровольцах, и на пациентах, в частности на пациентах с сахарным диабетом и без сахарного диабета, что состав кишечной микрофлоры у них разный.
Я постараюсь привести данные, которые были доступны мне в медицинской литературе. Увеличивается количество Firmicutes у пациентов с ожирением и с сахарным диабетом, снижается количество бифидобактерий и количество бактероидов.
Это одно из исследований, опубликованное довольно-таки давно – в 2004 году. Мы видим тут тучных мышей и диких мышей. Так вот, колонизация бактерий из кишки тучных мышей диким мышам приводила к тому, что они стремительно набирали вес. Причем этот стремительный набор веса представлял из себя увеличение массы жировой ткани за 2 недели на 60%. При этом до колонизации и после колонизации не было изменений в питании этих диких худых мышей, не было изменений в их уровне инсулинорезистентности. Таким образом, тогда был сделан предварительный вывод на экспериментальной модели, что кишечная микрофлора влияет на гены, регулирующие расход и запас энергии.
Что же происходит у людей, или тучных людей, в эпоху, когда ожирение и сахарный диабет, скажем так, гордо шагает по планете и завоевывает одну страну за другой? Здесь, конечно, пока лидер США. Было проведено такое исследование – MetaHIT project, в котором участвовали 124 добровольца. Этот проект дал нам очень важную информацию. Оказалось, что у тучных лиц была зарегистрирована потеря шести видов бактерий, и им дали название «Low gene». И когда проанализировали пациентов low gene, какие они имеют метаболические изменения, то оказалось, что low gene является базисом для инициации инсулинорезистентности и дислипидемии.
На следующем слайде представлены эти данные. Вот метаболические нарушения у этих пациентов, которые связаны с потерей представителей нормальной микрофлоры. Если мы посмотрим на красные столбики, а красные столбики, это те изменения уровня глюкозы, инсулина, HOMA-теста и т.д. у пациентов с низким содержанием генов кишечной микрофлоры, то мы увидим тот клинический портрет пациента с метаболическим синдромом, с которым мы очень хорошо знакомы. Обратите внимание, статистически значимо у этих пациентов повышен уровень инсулина, статистически значимо у них повышен уровень HOMA-теста, у них статистически ниже липопротеиды высокой плотности и выше триглицериды. Как раз эти показатели входят в основные понятия тучного гипертоника (не просто тучного человека, но и тучного гипертоника).
Если мы перейдем от генетического уровня к органному, рассмотрим механизмы, которые, возможно, опосредуют те метаболические изменения, которые были доказаны в MetaHIT project, то оказывается, что именно эндотоксемия и хроническое системное воспаление поддерживают тот плацдарм неблагоприятных реакций, которые свойственны тучному человеку.
Итак, жирная пища плюс кишечные бактерии приводят к тому, что увеличивается количество липополисахаридов. Липополисахариды, влияя или опосредуя свое действие через toll-like receptor и CD 14 receptor 4, приводят к активации макрофагов, которые, в свою очередь, ответственны за синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1, интерлейкин 2, интерлейкин 6, интерлейкин 8 и т.д., фактор некроза опухолей. И затем происходит это воспаление и на уровне мышц, и на уровне печени. И, в принципе, сама по себе жировая ткань тоже поддерживает это системное воспаление, и инфильтрирована она макрофагами.
Это данные получены на 12 здоровых мужчинах-добровольцах. Эти данные доказывают, что уровень липополисахаридов совершенно четко связан с отложением жира, с ожирением и с инсулинорезистентностью. То есть, другими словами, эндотоксемия, механизм которой был представлен на предыдущем слайде, коррелирует с потреблением жира у здоровых мужчин. Достаточно элегантный эксперимент, 12 здоровых мужчин, их кормят высокожировой диетой, в частности практически все время они принимают хлеб с маслом, общий калораж за один прием 900 ккал, и через 8 часов исследуют уровень липополисахаридов. Мы видим, что уровень эндотоксина у пациентов без высокожировой диеты и у тех, кто подвергается влиянию высокожировой диеты, достоверно выше.
В других экспериментальных работах доказано, что эндотоксемия коррелирует с количеством жировой ткани у женщин и положительно коррелируется с изменениями у пациентов с сахарным диабетом и без сахарного диабета. Это второй график, нижний. Пациенты с сахарным диабетом также обозначены красным цветом, зеленым цветом – без сахарного диабета. Мало того, что мы видим уровень липополисахаридов эндотоксина выше у пациентов с сахарным диабетом, но также отмечается положительная корреляция эндотоксина с инсулином гликемии, общим холестерином и триглицеридом.
А это та же самая иллюстрация положительной корреляционной связи. На одном графике по оси абсцисс везде эндотоксин, а по оси ординат инсулин и глюкозотолерантный тест. Мы видим положительную корреляцию между изучаемыми в данном случае параметрами. Таким образом, возникает вопрос. Вот подходы к контролю массы тела, мы их хорошо знаем. Это, конечно, диетические рекомендации, это определенная физическая нагрузка. Сразу надо сказать, что у пациентов с ожирением эта физическая нагрузка должна быть подобрана очень индивидуально. Так же это фармакотерапия. На самом деле, выбора препаратов практически не осталось. Препараты типа Сибутрамина, блокаторы обратного захвата серотонина ушли с рынка, и у нас есть только ингибиторы панкреатической липазы. Также это поведенческая терапия. Все большие обороты набирает хирургическая терапия, бариатрическая хирургия. Но, наверное, стоит думать и о нормализации кишечной микрофлоры, и это еще один пункт в комплексном подходе к контролю массы тела.
Но если мы вернемся в наш вчерашний рабочий день или в пятничный рабочий день, то, конечно, мы с определенным огорчением вспомним, что лечим мы у этих пациентов часто то, что выступает вследствие ожирения. Это, например, артериальная гипертензия. То есть мы лечим ту проблему, с которой к нам обратился пациенты. Либо это нарушение толерантности в глюкозе или сахарный диабет, либо это жирная печень или неалкогольная жировая болезнь печени. По данным наших российских и европейских экспертов, например, криптогенный цирроз печени в большой степени является осложнением именно нераспознанной вовремя, нелеченой или не обращавшей на себя внимания неалкогольной жировой болезни печени. Поэтому я позволю себе остановиться на том, как мы лечим. И сегодня после лекции Юрия Александровича, который осветил последние рекомендации европейского общества кардиологов по лечению артериальной гипертензии, я еще раз эту схему иллюстрирую.
Это различные комбинации. Если мы говорим о тучном гипертонике, то, конечно, это пациент высокого риска. И здесь, наверное, от монотерапии ожидать достаточного эффекта нам не придется. Поэтому сразу стоит начинать с комбинированной терапии. И я абсолютно согласна с мнением профессора Карпова, что комбинации препаратов ингибиторов АПФ, которые в меньшей степени метаболизируются печенью, конечно, наиболее востребованы, наиболее эффективны. И на нашей кафедре тоже проводились исследования, которые доказали эффективность Лизиноприла с Гидрохлортиазидом (хорошо известная комбинация Ко-Диротона) у пациентов с метаболическим синдромом, с избыточной массой тела и, кстати говоря, с диастолической дисфункцией. Поэтому здесь эта комбинированная терапия дает очень много положительных результатов.
Второе, на что бы мне хотелось обратить внимание. Уважаем коллеги, вы видели эту схему. Та же самая схема, но посмотрите, внизу в опосредованных реакциях и в опосредованных ответах мы можем сказать, что гнилостные процессы и образования аммиака, это участие в развитии печеночной энцефалопатии. На самом деле про печеночную энцефалопатию у больных с неалкогольной жировой болезнью печени приходится говорить редко, но начальная стадия или их не распознавание могут очень негативно сказаться даже на судьбе больного. Например, если пациент ведет машину, то эти начальные проявления энцефалопатии стоит разглядеть.
То, что было представлено схематично, здесь я еще раз хочу повторить словами, что помимо темы «Микрофлора и ожирение» сразу поднимается и другая тема – «Микрофлора и возможные проявления печеночной энцефалопатии». Механизм нам известен. Это отсутствие или уменьшенная возможность гепатоцитов обезвреживать аммиак, который поступает в общий кровоток, проникает через гематоэнцефалический барьер и приводит к проявлениям печеночной энцефалопатии. И в данной ситуации хорошо зарекомендовали себя препараты Орнитин, Аспартат, Гепа-Мерц. Механизм препарата Гепа-Мерц тоже хорошо известен, в частности был очень детально описан нашей сотрудницей Марией Юрьевной Надинской в 2006 году. Он действует и на уровне перипортальных гепатоцитов, и на уровне перивенозных гепатоцитов. Мне кажется, что основное действие он делает именно на уровне перипортальных гепатоцитов, активизируя фермент карбамоилфосфат синтетазу, и все это приводит к тому, что обезвреживание аммиака улучшается в орнитиновом цикле.
Ивашкин В.Т.:
– Оксана Михайловна, можно вас перебить? Все-таки мы говорим о микрофлоре кишки и об ожирении. Насколько я понял из вашей первой части, что нам очень важно переместить спектр микрофлоры из протеолитического спектра в сахаролитический спектр, потому что именно сахаролитический спектр микрофлоры обеспечивает необходимую продукцию масляной, молочной, уксусной, пропионовой короткоцепочечных жирных кислот, которые крайне важны хотя бы для поддержания трофики энтероцитов. А трофика энтероцитов необходима для поддержания нормальной флоры. И я знаю, у нас есть очень хороший пробиотик Флорасан.
Драпкина О.М.:
– Да.
Ивашкин В.Т.:
– Причем несколько вариантов Флорасана. И я, например, имею хороший опыт применения Флорасана у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и у пациентов с избыточной массой тела. Какая ваша позиция вообще к Флорасану? Какой вариант Флорасана лучше всего применять: Флорасан-A, Флорасан-B или Флорасан-C? У вас есть опыт применения Флорасана для нормализации микрофлоры кишечника у тучных пациентов?
Драпкина О.М.:
– Да, Владимир Трофимович.
Ивашкин В.Т.:
– И какие результаты влияния Флорасана?
Драпкина О.М.:
– У меня лично есть такой опыт. Флорасан действует таким образом. Нам нужно увеличить количество бифидобактерий. Сразу хочу сказать, что это Флорасан-D.
Ивашкин В.Т.:
– Флорасан-D, вот видите. Как вы его назначаете?
Драпкина О.М.:
– Он назначается по одной таблетке три раза в день.
Ивашкин В.Т.:
– И курс какой: месяц, два, три?
Драпкина О.М.:
– Два месяца.
Ивашкин В.Т.:
– Но я принимаю дольше, потому что я считаю, что этот пробиотик действительно обладает очень хорошим нормализующим влиянием. Я не меньше, чем на 3 месяца назначаю Флорасан-D. Помимо влияния на метаболизм, в частности метаболизм глюкозы, он оказывает очень неплохое влияние у пациентов с синдромом раздраженной кишки.
Драпкина О.М.:
– Да.
Ивашкин В.Т.:
– И у пациентов с запором, и у пациентов с диареей, и т.д. Поэтому Флорасан-D, я думаю, это подходящее, безобидное, эффективное средство, которое целесообразно рекомендовать тучным пациентам.
Драпкина О.М.:
– Да, нашим тучным пациентам. Здесь, Владимир Трофимович, что еще очень важно? Вы сказали, что у пациентов сердечно-сосудистой патологии можно ожидать положительных эффектов от пробиотиков, в частности от Флорасана-D. Почему? Когда мы посмотрим на эту схему, то это становится ясным. Итак, бифидобактерии, которые присутствуют в большей степени именно во Флорасане-D, расщепляясь, приводят к образованию короткоцепочечных жирных кислот и моносахаридов. Короткоцепочечные жирные кислоты, связываясь с G-протеиновым рецептором 41, приводят к снижению фактора роста адипоцитов. Как только снижается фактор роста адипоцитов, то накопление триглицеридов, свободных жирных кислот становится не то, что невозможным, а уменьшается. Значит, жировой ткани меньше.
Ивашкин В.Т.:
– Я могу перевести это на более понятный уровень. Скажем, назначение Флорасана. У пациентов (в основном пациенток) нормализуется функция кишечника, они меньшее время проводят в туалете, они не нервничают, они не спешат, у них не повышается артериальное давление, а, может, даже снижается, у них улучшается настроение, общий тонус. И это психологическое воздействие, мне кажется, оказывает гораздо больший эффект, чем все эти тонкие связи и тонкие механизмы, о которых мы пытаемся все время внушить врачу. Надо думать о настроении. Когда мы думаем о настроении пациентов, тогда и у пациентов все хорошо.
Флорасан улучшает настроение за счет нормализации кишечника, в частности за счет нормализации флоры. Поэтому я думаю, что эти тонкие механизмы, которые нам самим не очень понятны, может быть, даже отступают на задний план по сравнению с влиянием этого препарата, нормализующего психологический статус. Психологический статус становится более сбалансированным. Женщины всегда торопятся, им некогда. А раз некогда, значит, и запоры, и поносы, и т.д. А в этом отношении Флорасан, конечно, оказывается очень благоприятным фактором в плане нормализации микрофлоры кишечника. И это высвобождает время у наших пациенток, они могут есть спокойно, они не глотают высококалорийные куски, они спокойно и рассудительно могут находиться за столом, выпить чашку кофе, съесть не целое пирожное, а съесть одну четвертую часть.
Драпкина О.М.:
– Владимир Трофимович, я все-таки люблю механизмы.
Ивашкин В.Т.:
– Но вы молодой человек, поэтому вы механизмы любите. А я больше люблю настроение у своих пациентов.
Драпкина О.М.:
– Так вот если моносахариды действуют на кишку, то повышается активность стерол-регуляторного элемента, а чем он активней, тем ниже концентрация холестерина. И чем выше так называемый карбогидрат регуляторного элемента, тем ниже концентрация глюкозы. И вот они, благотворные метаболические эффекты.
Ивашкин В.Т.:
– Вы знаете, из 100 наших слушателей, если их попросить повторить сейчас то, о чем вы рассказываете, то 99 не смогут повторить. Поэтому мы должны все-таки оперировать понятными вещами и для нас, и для наших врачей, и для наших пациентов.
Драпкина О.М.:
– И вот наше понятное заключение. При ожирении нарушается состав кишечной микрофлоры, соответственно, его надо изучать. Нарушения начинаются с уровня генома бактерий. Лечение тучного гипертоника, это всегда комбинированная терапия, в частности, мы приводили пример успешного влияния Ко-Диротона. Перспективно включение в схемы лечения тучных пациентов пробиотиков, в частности Флорасана-D.
Ивашкин В.Т.:
– Да, Флорасана-D, конечно.