00:00
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
- Теперь мы переходим к следующей теме. Я предоставляю слово Татьяне Львовне Лапиной. «Почему хронический гастрит стал важной нозологической формой?»
Татьяна Львовна Лапина, кандидат медицинских наук, доцент:
- Если вы разрешите, я начну свою лекцию с цитаты из книжки. Это медицинская энциклопедия 1969-го года издания. Здесь я открываю статью «Гастрит» и позволю себе процитировать одну из последних частей этой статьи, которая касается прогноза хронического гастрита.
Давайте посмотрим. Прогноз: хронический гастрит начинается как поверхностный гастрит. Пройдя от промежуточных стадий, заканчивается атрофией слизистой оболочки желудка различной степени. При хроническом атрофическом гастрите существует потенциальная опасность перехода в рак.
Принципиальное значение хронического гастрита было известно достаточно давно. То, что я процитировала о значении атрофического гастрита, как предракового изменения, абсолютно актуально в наше время. Что же сделало хронический гастрит крайне важной нозологической формой.
Наша способность повлиять на хронический гастрит с точки зрения профилактики рака желудка. Я должна сказать, что в этом плане мы действительно пережили революционный скачок. Посмотрим, что написано в энциклопедии в главе «Гастрит» в отношении этиологии хронического гастрита.
Хронический гастрит возникает в результате воздействия экзогенных и эндогенных вредных влияний. Среди экзогенных факторов существенную роль играют длительные нарушения режима питания (качество, количество, температура и время потребляемой пищи, злоупотребление алкоголем и никотином).
К эндогенным факторам относится нарушение нервной системы, особенно нервно-рефлекторных воздействий на желудок с различных пораженных органов (кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы). Расстройство функции эндокринных органов, хронические инфекции (туберкулез, малярия, сифилис, хронические и септические очаги). Нарушение обмена веществ, диабет, ожирение, подагры, дефицит железа. Заболевания, обуславливающие гипоксию ткани.
К сожалению, отсутствие четкого ясного этиологического фактора делало хронический гастрит абсолютно размытой неясной нозологической формой. Только открытие непосредственного этиологического фактора, инфекции пилорического хеликобактера позволило превратить хронический гастрит из такой аморфной неясной формы.
Как лечить, имея такое представление об этиологии гастрита. Наверное, какими-то диетическими рекомендациями, изменением образа жизни. Но мы прекрасно понимаем, что на морфологическую суть гастрита, скорее всего, эти профилактические меры не окажут никакого влияния. Значит, нозологический гастрит стал важной нозологической формой тогда, когда мы объективно поняли, что его причиной является инфекция пилорического хеликобактера.
03:49
С чего все началось. Два австралийских исследователя Воран (Warren) и Маршал (Marshal) опубликовали в журнале "Lancet" в 1983-м году письмо к редактору. Это очень короткие по объему письма. Они говорили о том, что в Австралии в небольшом нестоличном городе из биоптатов антрального отдела желудка, полученных у пациента с антральным гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, удалось высеять микроб, который ранее не был известен в мире.
Началась эра пилорического хеликобактера. В первую очередь, удалось доказать, что инфекция пилорического хеликобактера действительно служит этимологическим фактором для хронического гастрита.
Три постулата Коха. Иногда они называются «триадой Коха». Этот возбудитель действительно является этиологическим фактором для определенного заболевания. Удалось воспроизвести постулаты Коха по отношению к пилорическому хеликобактеру и хроническому гастриту.
Но пилорический хеликобактер, благодаря Ворану и Маршалу, был выделен из организма больного хроническим гастритом в чистой культуре.
Представляю ссылки на 2 исследования по самозаражению. Сначала сам Маршал (один из первооткрывателей хронического гастрита), затем другой исследователь по фамилии Морис (Morris) провели опыты с самозаражением. Ни у Маршала, ни у Мориса не было инфекции пилорического хеликобактера. У них была неизмененная морфологическая слизистая оболочка желудка.
Выбив культуру пилорического хеликобактера, проведя ряд наблюдательных эндоскопических исследований с множественной биопсией, удалось показать, что пилорический хеликобактер оказал непосредственное влияние на слизистую оболочку. Сначала привел к острому гастриту, потом к развитию хронического гастрита.
06:25
Таким образом, опыты самозаражения, появление животных – моделей хронического хеликобактерного гастрита (например, знаменитые монгольские песчанки, которых инфицируют пилорическим хеликобактером, получают активный гастрит слизистой оболочки желудка) позволили доказать, что пилорический хеликобактер соответствует постулатам Коха в отношении хронического гастрита.
Вы знаете, наверное, кульминацию судьбы Ворана и Маршала. В 2005-м году было вручение Нобелевской премии в области медицины. Дословно Нобелевская премия была им вручена за их открытие бактерии хеликобактер пилори и ее роли при гастрите и язвенной болезни.
Изучая ранее неизвестные микроорганизмы (пилорический хеликобактер), естественно, нужно было сравнить вновь полученную из биоптатов антрального отдела желудка высеянную культивированную бактерию с чем-то уже известным. По некоторым морфологическим признакам эта бактерия напоминала микробы рода "Campylobacter", поэтому изначально пилорический хеликобактер называли Campylobacter подобным микроорганизмом.
В дальнейшем, благодаря изучению генетики микроорганизма, его микробиологии, удалось четко доказать, что пилорический хеликобактер – не просто отдельный вид микроорганизма. Он представляет из себя новый род микроорганизмов. Этот род в настоящее время насчитывает более 40-ка видов. Пилорический хеликобактер не единственный хеликобактер в мире.
У большинства млекопитающих, у некоторых птиц на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта удалось выделить тот или другой микроорганизм, относящийся к роду хеликобактера. Соответственно, патогенетическое и этиологическое значение для заболеваний для каждого вида микроорганизмов рода хеликобактер нужно доказывать в каждой конкретной ситуации.
Пилорический хеликобактер – самый изученный микроорганизм не только среди бактерий рода хеликобактер, но и среди многих других возбудителей болезней человека.
Я позволю себе представить данные не так давно проведенного исследования по инфицированию здоровых добровольцев слабопатогенным штаммом пилорического хеликобактера.
Если в свое время Маршал и Морис проводили опыты с самозаражением для того, чтобы доказать этиологическое значение инфекции пилоричечского хеликобактера как возбудителя хронического гастрита, то Дэвид Грехам (D. Graham), который проводил это исследование, планировал его с совершенно другой точки зрения. Это исследование планируется как изучение механизмов патогенности хеликобактера, которые могли бы помочь в разработке вакцины против инфекции пилорического хеликобактера.
10:16
20 здоровых добровольцев (молодых людей) без инфекции пилорического хеликобактера с нормальной структурой слизистой оболочки желудка, без признаков диспепсии, получили в качестве инфекта малопатогенный штамм пилорического хеликобактера. 90% заразились.
Через 2 недели при гистологическом исследовании у них выявлена типичная гистологическая картина гастрита. Обратите, пожалуйста, внимание: 20-кратное повышение интерлейкина-8 слизистой оболочки желудка. Это очень важно, потому что мы очень хорошо понимаем, почему пилорический хеликобактер вызывает хронический гастрит.
В первую очередь, он вызывает хронический гастрит, благодаря тому, что может адгезироваться к поверхности эпителиоцитов желудка. Он обладает целым рядом поверхностных активных белков. Это белки поверхностной мембраны. Среди них, например, белок BapA. Этот белок имеет сходство к LSB антигенам, которые экспрессируются на поверхности эпителиоцитов желудка. Адгезия пилорического хеликобактера доступна этому микроорганизму по отношению только к одному виду клеток человеческого организма. Это эпителиоциты желудка.
Мне хочется обратить ваше внимание на то, что приходится иногда читать и слышать выступления о патогенной роли других микроорганизмов в отношении слизистой оболочки желудка. Я могу допустить, что различные бактериальные агенты могут быть обнаружены в слизистой оболочке желудка. Но у них не доказано факта адгезии их к слизистой оболочке. Это начальное звено патогенеза не может считаться объективно доказанным.
У пилорического хеликобактера все совершенно четко определено, известно и доказано.
12:53
Почему пилорический хеликобактер вызывает гастрит. Это очень сложная схема. Мне нет нужды комментировать все множественные взаимосвязи. Хочу обратить ваше внимание только на то, что пилорический хеликобактер адгезирует к поверхности эпителиоцита человека. Что в результате получается. Молекулярный каскад, который запускается с помощью пилорического хеликобактера, действительно очень хорошо изучен.
Пилорический хеликобактер, вступая в контакт с эпителиальной клеткой, способен как шприц вводить свой белок. Этот так называемый белок продукт цитоксина сыровного гена КАК A. В результате воздействия гена КАК А происходит целый ряд событий.
Одно из этих событий – эпителиоцит начинает продуцировать интерлейкин-8 и другие провоспалительные цитокины. Таким образом, запускается и поддерживается воспаление в слизистой оболочке желудка.
Пилорический хеликобактер – возбудитель хронического гастрита. Болезни, которые ассоциированы с инфекцией пилорического хеликобактера – это самые разные заболевания. Доброкачественные и недоброкачественные. Агрессивные, злокачественные. Рак желудка, MALT- лимфома желудка.
Какая у них общая связь. Это наличие хронического гастрита, в свое время индуцированного, вызванного инфекцией пилорического хеликобактера.
При целом ряде заболеваний мы проводим эрадикационную терапию инфекции пилорического хеликобактера, в первую очередь, воздействуя на хронический гастрит. Получаем самые разные результаты.
Первый результат очевиден. Зная этиологию хронического гастрита, проводя эрадикационную терапию, направленную на инфекцию пилорического хеликобактера, мы вылечиваем хронический активный гастрит слизистой оболочки. Все остальное прикладывается.
Что прикладывается. Посмотрим некоторые аспекты показаний к проведению эрадикационной терапии с точки зрения последнего Маастрихтского консенсуса.
Маастрихтский консенсус – это рекомендации европейской группы по изучению хеликобактера, которая для стран Евросоюза регулярно (раз в 5 лет) прорабатывает рекомендации по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера.
16:07
Начнем с широко известного и распространенного заболевания функциональная диспепсия. Функциональная диспепсия в нашей стране, как правило, связана с хроническим гастритом, вызванным инфекцией пилорического хеликобактера. Сам факт гастрита и наличия инфекции пилорического хеликобактера, конечно, не объясняет наличие диспепсического симптома комплекса. Но у пациентов с функциональной диспепсией, проводя эрадикационную терапию, воздействуя на хронический гастрит, мы можем привести к ликвидации симптома функциональной диспепсии.
Была прекрасная лекция Александра Сергеевича Трухманова, который рассказывал о лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Мы назначаем таким пациентам ингибиторы протонной помпы. При наличии инфекции пилорического хеликобактера, ингибиторы протонной помпы из-за изменения рН среды приводят к транслокации микроорганизма и к распространению инфекции пилорического хеликобактера в тело желудка.
Надо помнить о том, что планируя длительное лечение ингибиторами протонной помпы ГЭРБ на фоне хронического хеликобактерного гастрита, мы сначала должны провести эрадикацию пилоричечского хеликобактера.
Одно из положений IV Маастрихтского консенсуса гласит: «Наличие или отсутствие пилорического хеликобактера не оказывает влияния на выраженность симптомов, на рецидив симптомов и эффективность лечения ГЭРБ. Эрадикационная терапия пилорического хеликобактера не усиливает уже имеющуюся ГЭРБ и не оказывает влияния на эффективность лечения ГЭРБ».
Нельзя говорить о том, что пилорический хеликобактер оказывает протективную роль по отношению к ГЭРБ. Надо правильно вести пациента с ГЭРБ. Лечение хронического хеликобактерного гастрита в этой ситуации оказывается патогенетически очень правильным.
18:48
Серьезная проблема, которая связана с хеликобактерным гастритом – проблема НПВС гастропатии. Совершенно ясно, что НПВС и хронический хеликобактер – это независимые факторы риска ульцерации слизистой оболочки желудка. Планируя пациенту назначение нестероидных противоспалительных препаратов, например, «Аспирина» ("Acetylsalicylic acid") («Аспирин» сейчас очень широко назначается в современной кардиологии), мы должны учитывать его факторы риска.
Если у пациента есть факторы риска развития НПВС гастропатии, совершено оправданным служит лечение хронического гастрита, вызванного инфекцией пилорического хеликобактера.
Таким образом, в 2 раза мы снижаем риск ульцерации при воздействии нестероидных противовоспалительных препаратов и «Аспирина».
Как нам подходить к лечению пилорического хеликобактера с современных позиций. В первую очередь, обратимся к положению IV Маастрихтского консенсуса. Эксперты группы по изучению хеликобактера понимают, что резистентность к антибиотикам может сказаться на эффективности лечения инфекции пилорического хеликобактера. Для каждого региона они рекомендуют свои подходы к формулировке постулатов эрадикационной терапии.
Скорее всего, Россия относится к регионам с низкой резистентностью к макролидным антибиотикам пилорического хеликобактера. «Кларитромицин» ("Clarithromycin") остается препаратом, который мы назначаем для эрадикации пилорического хеликобактера в стандартной тройной терапии.
Стандартная тройная терапия: ингибитор протонной помпы (стандартная доза 2 раза), «Кларитромицин» (суточная доза 1 г/сутки) и «Амоксициллин» ("Amoxicillin") (суточная доза 2 г/сутки) остается основной схемой выбора для этого пациента. В качестве альтернативы можно выбрать квадротерапию с препаратом висмута.
Приведу вчерашний клинический пример. В отделении мы обсуждали пациентку, у которой впервые при эндоскопии выявлена рубцовая деформация пилорического отдела. Пациентка страдает язвенной болезнью. Она не переносит антибиотики пенициллинового ряда. По поводу гинекологических проблем неоднократно проходила лечение «Метронидазолом» ("Metronidazolum").
21:54
Какую схему эрадикационной терапии выбрать. Хотелось бы начать со стандартной тройной терапии. Но наличие у этой пациентки аллергии к пенициллинам сдерживает нас в отношении назначения стандартной тройной терапии, которую, скорее всего, мы бы назначили, планируя «Амоксициллин».
То, что пациентка принимала «Метронидазол», нас не пугает. Мы выбрали квадротерапию с препаратом висмута. Почему квадротерапия с препаратом висмута (трикалий дицитрат 480 мг/сутки), ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза, «Тетрациклин» ("Tetracycline") 2 г/сутки, «Метронидазол» 1 г/сутки. Это схема, которая позволяет преодолеть резистентность пилорического хеликобактера к «Метронидазолу» и добиться высокого процента эрадикации.
Эту схему мы и выбрали в качестве терапии первой линии для пациентки, которую я привожу в пример.
Если нам не удалась стандартная тройная терапия, мы выбираем в качестве второй линии квадротерапию с препаратом висмута. В случае неудачи квадротерапии с препаратом висмута, мы рассматриваем тройную терапию с резервным антибиотиком «Левофлоксацином» ("Levofloxacin").
Мне хочется обратить внимание лечащих врачей на то, что схема с «Левофлоксацином» фигурирует в качестве схем, которыми оперирует врач при проведении эрадикационной терапии. Но это схема резервная. Ее действительно нужно зарезервировать для гастроэнтеролога для сложных случаев проведения эрадикационной терапии.
Бессистемное назначение такой терапии вряд ли может помочь нашим пациентам.
Если мы вернемся к Маастрихтскому консенсусу IV, то в качестве терапии первой линии для регионов с высоким уровнем резистентности к «Кларитромицину» рекомендуется квадротерапия с препаратом висмута. Или последовательная терапия и квадротерапия без препарата висмута. В качестве терапии второй линии назначается в этой ситуации тройная терапия с «Левофлоксацином».
24:44
Следует сказать, что эта схема строго должна быть на учете. С «Левофлоксацином» тоже может развиваться резистентность пилорического хеликобактера. Без контрольного использования тройная терапия с «Левофлоксацином», конечно, вряд ли допустима.
В заключение своей лекции мне бы хотелось немного остановиться на схемах содержащих препарат висмута. В первую очередь, как мы будем назначать квадротерапию с препаратом висмута. Ингибитор протонной помпы, висмут трикалий концентрат, «Метронидазол», «Тетрациклин». На 10 или на 14 дней.
С точки зрения IV Маастрихтского консенсуса, для квадротерапии достаточной продолжительностью считается ее назначение на 10 дней.
Одна из последних работ по этому поводу. 417 больных. Одни получали квадротерапию 10 дней, другие 14 дней. Процент эрадикации совершенно идентичен, поэтому даже 10-дневная продолжительность квадротерапии в настоящее время считается вполне допустимой.
Почему мы с таким вниманием относимся к назначению препарата висмута в схемах эрадикационной терапии и вообще в лечении заболеваний, патогенетической основой которых является хронический гастрит, вызванный инфекцией пилорического хеликобактера.
(Демонстрация слайда).
Замечательная фотография. Маршал произносит нобелевскую речь в 2005-м году. Вспоминает, как он пришел к выводу о том, что вновь открытый микроб пилорический хеликобактер надо лечить с помощью препаратов висмута. Представлена чашечка Петри. Рост колоний пилорического хеликобактера (на просвет создают своеобразную структуру на поверхности чашки Петри) остановлен с помощью диска, пропитанного Де-Нолом.
Электронограмма, на которой представлен пилорический хеликобактер в слизистой оболочке желудка человека после приема висмута трикалия дицитрата. За счет контакта с висмутом бактерии разрушаются.
Очень интересный график. Старые данные до признания значения пилорического хеликобактера как этиологического фактора хронического гастрита и одного из важнейших патогенетических факторов язвенной болезни. На графике две линии, которые обозначают длительность ремиссии пациентов с дуоденальной язвой. Они получали монотерапию препаратом висмута и монотерапию Н2 гистаминным блокатором.
27:55
Длительность ремиссии после монотерапии препаратом висмута существенно больше, длиннее, чем длительность ремиссии на фоне «Циметидина» ("Сimetidine"). Почему? В свое время это объясняли хорошо доказанными эффектами препарата висмута по повышению защиты слизистой оболочки желудка. Когда стала ясна роль пилорического хеликобактера, стали объяснять этот феномен тем, что соли висмута одни не способны были ликвидировать инфекцию пилорического хеликобактера, но существенно давили его популяцию в слизистой оболочке желудка.
Я думаю, что верным объяснением этого феномена является эффект висмута трикалия дицитрата против пилорического хеликобактера. Его способность активизировать защитные свойства слизистой оболочки желудка. Этот потенциал можно использовать и до сих пор, проводя лечение, например, атрофического гастрита после проведения эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера.
Все ли сейчас ясно? Конечно, не все. Можно найти разные исследования. Достаточно современные данные, которые свидетельствуют о низком проценте эрадикации на фоне стандартной тройной терапии и на фоне квадротерапии с препаратом висмута. Соответственно, надо говорить, что назначение любой схемы эрадикационной терапии должно сопровождаться мероприятиями по повышению комплаентности. Пациент должен быть мотивирован. Он должен понимать, для чего ему назначается многокомплаентная схема лечения.
Такие простые мероприятия по повышению комплаенса пациентов способствуют совершено четко повышению эффективности стандартной тройной терапии. Я думаю, что и квадротерапии с препаратом висмута.
Какие еще есть пути повышения эффективности стандартной тройной терапии. IV Маастрихтский консенсус для стандартной тройной терапии называет некоторые варианты повышения эффективности. Один из вариантов – увеличить дозу ингибитора протонной помпы. Второй вариант – увеличить продолжительность стандартной терапии с 7-ми дней до 10 – 14-ти дней.
30:51
Исследование китайских авторов показывает, что в регионе с высокой резистентностью к «Метронидазолу», «Кларитромицину» удалось добиться очень существенного, высокого процента эрадикации. За счет того, что к стандартной стройной терапии (ингибитор протонной помпы, «Кларитромицин», «Амоксициллин») добавили препарат висмута.
Добавление препарата висмута в этой ситуации послужило катализатором, который повысил эффективность эрадикации, несмотря на доказанную антибиотиковую резистентность пилорического хеликобактера.
На фоне этого мета-анализа, который показывает многочисленные попытки проведения разных вариантов эрадикационной терапии, я бы хотела завершить свое выступление.
Основой терапии является стандартная терапия. Мы вправе выбрать альтернативную схему лечения – квадротерапию с препаратом висмута. Назначая эрадикационную терапию, мы можем усилить эффективность стандартной тройной терапии.
Этот подход хорошо известен – подход добавления к препарату висмута. Напомню вам, что в свое время разрабатывались схемы, содержащие так называемый ранитидин висмут цитат, то есть антисекреторный препарат в сочетании с ингибитором протонной помпы. Он составлял, с одной стороны, тройную терапию. С другой стороны, квадротерапию. Это и антисекреторный агент, и препарат висмута одновременно.
Благодарю за внимание.