Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– У нас будет сейчас очень интересная лекция, она будет из Милана, и сделает эту лекцию профессор Кармело Скарпигнато. Кармело окончил биологический факультет Университета в Мессине и медицинский факультет в Университете Модена в Италии. В настоящее время он профессор фармакологии и терапии в Пармском университете и ассоциированный профессор по гастроэнтерологии в Университете в Нейте. Он также врач-консультант и клинический фармаколог-консультант в университетском госпитале в Парме, и он возглавляет департамент клинической фармакологии и пищеварительной патофизиологии в отделе клинической и экспериментальной медицины в Парме. Он также приглашенный профессор в разных престижных европейских университетах, и то же самое в Соединенных Штатах. Его главный интерес сосредоточен на фармакологии пищеварительной системы, на гастроэнтерологической моторике и патофизиологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Он опубликовал более 200 статей в высокорейтинговых журналах. Hello, Carmelo!
Кармело Скарпигнато, профессор:
– Мне очень приятно принять участие в работе этой международной встречи, и надеемся, что в будущем эти встречи будут проходить на регулярной основе. Сейчас переходим к презентации. Как вы видите, здесь темой моего доклада является применение ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Как мы знаем, эта группа препаратов является основной при лечении ГЭРБ, однако существуют определенные проблемы применения этих препаратов, которые до сих пор не решены. Я бы хотел обсудить с вами эти проблемы. Прежде всего, я хотел бы подчеркнуть, что гастроэзофагеальный рефлюкс является физиологической реакцией, то есть у нас у всех может развиваться гастроэзофагеальный рефлюкс, но когда этот рефлюкс становится заболеванием, это вопрос. А именно, когда избыточное количество желудочного содержимого забрасывается в пищевод, вызывая характерные клинические симптомы, которые оказывают влияние на качество жизни пациентов, именно тогда мы говорим о развитии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
На этом слайде представлены основные симптомы развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которые связаны регургитацией кислого содержимого желудка в пищевод, которая включает в себя изжогу, отрыжку, боль в эпигастральной области. Но также, помимо симптомов со стороны пищевода, существуют экстраэзофагеальные симптомы, среди которых наибольшую важность имеет хронический кашель и осиплость голоса. Дислалия также может представлять собой серьезный симптом. И в присутствии дислалии пациентам необходимо проводить экстренное исследование, которое включает в себя проведение эндоскопии, прежде всего. На эндоскопии пациенток, которые страдают гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, видно, что у большинства, примерно 60%, наблюдается нормальная картина слизистой оболочки пищевода или признаки неэрозивной рефлюксной болезни, в то время как у 30% развивается рефлюкс-эзофагит, и у 10-12%, противоположность этой группы, развивается так называемый пищевод Барретта или синдром Барретта, который фактически представляет собой предраковое состояние. Говоря о патофизиологии ГЭРБ при назначении лечения, необходимо учитывать патофизиологические механизмы развития ГЭРБ. Как мы знаем, ГЭРБ представляет собой многофакторное состояние.
Основным фактором или ключевым патофизиологическим механизмом является нарушение функционирования нижнего пищеводного сфинктера и нарушение пищеводного клиренса. Это в свою очередь приводит к задержке транспорта пищевых масс через пищевод и желудок. Но именно желудочная секреция является основным и практически универсальным фактором развития ГЭРБ. И при этом препараты, которые уменьшают секрецию желудочного сока, являются эффективными для лечения ГЭРБ, и применение этих препаратов позволяет уменьшить агрессивное воздействие кислого желудочного содержимого на пищевод. С чем это связано? Как мы сейчас увидим, препараты-прокинетики, которые стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта и которые подавляют секрецию желудочного сока, оказывают положительное влияние на ГЭРБ. Итак, каковы цели нашего лечения? Самая важная цель, которую мы преследуем при назначении пациентам лечения, это улучшение качества жизни. Наши пациенты жалуются не на повреждение пищевода, а на те симптомы, которые они ощущают, и уменьшение этих симптомов является для них целью лечения. Конечно, при проведении эндоскопии мы можем выявлять различные типы дефектов слизистой пищевода, но вне зависимости от этого, будут ли выявлены большие эндоскопические признаки или малые эндоскопические признаки, мы должны пытаться уменьшить тяжесть симптомов и предотвращать развитие осложнений ГЭРБ.
Прежде, чем мы поговорим о назначении препаратов, лекарственного лечения, давайте рассмотрим основные методы нелекарственного лечения ГЭРБ. Существует несколько подходов к немедикаментозному лечению, и в течение последних лет было показано, что ни прекращение курения, ни прекращение приема алкоголя не приводит к уменьшению симптомов со стороны пищевода, связанных с изменением профиля pH. Однако изменение положения пациента в постели, приподнимание головного конца кровати приводит к улучшению течения заболевания, что связано с изменением гравитационного компонента перемещения желудочного содержимого. И уменьшение веса пациента также позволяет нормализовать профиль pH пациентов. В настоящее время на рынке существуют специальные кровати, которые путем приподнимания головного конца улучшают эзофагеальный клиренс и облегчают течение заболевания во время сна пациента. Кроме того, снижение веса имеет огромную важность для течения заболевания, так как в последние десятилетия в западных странах наблюдается постоянная тенденция к увеличению, с одной стороны, массы тела, с другой стороны, к увеличению частоты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. У пациентов имеющих ожирение запускается большое количество патофизиологических механизмов, которые усугубляют течение ГЭРБ у этих пациентов. Таким образом, снижение веса у пациентов, страдающих ожирением, позволяет улучшить течение заболевания и нормализовать функцию нижнего пищеводного сфинктера даже без необходимости назначения лекарственного лечения. В настоящее время для лечения ГЭРБ можно применять различные группы препараторов, однако ингибиторы протонной помпы являются препаратами выбора.
Такие препараты как антациды, альгинаты, как правило, не оказывают влияния на состояние слизистой. Прокинетические препараты, улучшающие моторику, оказывают среднее воздействие. Блокаторы H2-гистаминовых рецепторы также можно применять. Однако лидерами при лечении ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы, которые являются наилучшими препаратами, позволяющими уменьшить тяжесть течения ГЭРБ очень быстро и очень эффективно. Кроме того, назначение ИПП позволяет нормализовать состояние слизистой оболочки пищевода, и эти препараты могут предотвращать развитие осложнений ГЭРБ. Как мы видим, по результатам данного Кокрановского обзора было показано, что ингибиторы протонной помпы при лечении ГЭРБ обладают преимуществом по сравнению с плацебо, естественно, но и ингибиторы гистаминовых рецепторов H2 также имеют преимущества по сравнению с плацебо. Но если мы сравним эффективность препаратов ингибиторов протонной помпы и плацебо, то у пациентов, имеющих признаки эзофагита и рефлюкс-эзофагита, то ингибиторы протонной помпы оказывают более выраженное влияние, чем плацебо.
И, таким образом, пациенты, принимающие ингибиторы протонной помпы, демонстрируют уменьшение тяжести симптомов рефлюкс-эзофагита, в том числе, эрозивного эзофагита. Это связано с тем, что ингибиторы протонной помпы, несмотря на то, что они могут иметь не всегда хорошую активность при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эффективны при неэрозивном эзофагите, инвазивном эзофагите и при пищеводе Барретта. И в 50% пациентов при неэрозивном эзофагите применение ингибиторов протонной помпы терпит неудачу. С чем это связано? Существует группа пациентов, которые не отвечают на применение ингибитора протонной помпы, и группа этих пациентов является достаточно гетерогенной. Очень важно учитывать тот метод, который используется для оценки состояния пациентов. Чаще всего используется изучение динамики pH желудочного сока с оценкой гиперацидности и нормацидности желудочного сока. Кроме того, необходимо учитывать время изменения уровня pH при назначении препарата. Некоторые пациенты, страдающие неэрозивным эзофагитом, демонстрируют особенно выраженный эффект.
От пациентов, у которых развивается неэрозивный эзофагит, получено подтверждение наличия патофизиологических механизмов, которые приводят к развитию гиперчувствительности пищевода, которые в последующем приводят к развитию синдрома раздраженной кишки. Эти пациенты ощущают регургитацию, так как состояние их слизистой находится в гиперчувствительном состоянии, и такие пациенты демонстрируют очень хороший эффект на назначение ингибиторов протонной помпы. При наличии гиперчувствительности слизистой оболочки пищевода пациенты, у которых имеются симптомы рефлюкс-эзофагита, это такие пациенты, у которых развиваются симптомы изжоги, хорошо отвечают на назначение ингибитора протонной помпы, именно таким пациентам показано назначение этих препаратов. Но что делать с пациентами, которые не отвечают на назначение ИПП? Необходимо ответить на вопрос, достигается ли у этих пациентов адекватное угнетение секреции кислого желудочного сока, и связаны ли симптомы, которые имеются у пациентов, собственно с рефлюксом, с рефлюкс-эзофагитом. Может быть, таким пациентам лучше назначать психотропные препараты? И если симптомы рефлюкс-эзофагита не связаны с забросом кислого желудочного содержимого в пищевод, этим пациентам необходимо проводить дополнительные исследования и проводить (...)(15:57) диагностику.
Целью лечения является устранение рефлюкса и достижение физиологических условий рефлюкса, и предотвращение прогрессирования заболевания. Основная причина, по которой пациенты не отвечают на применение ингибиторов протонной помпы, даже на высокие дозы ингибиторов, связана с тем, что во время сна ночью не достигается контроля pH желудочного сока у этих пациентов. У этих пациентов развивается так называемый ночной кислотный прорыв, который сопровождается снижением pH желудочного сока. При оценке кислотности желудочного сока, при резком снижении pH желудочного сока развиваются симптомы рефлюкс-эзофагита. Кроме того, в горизонтальном положении пищевод имеет более высокую чувствительность к кислому содержимому желудочного сока. Кроме того, при этом снижается пищеводный клиренс, уменьшается дренирование пищевода, и изменение положения тела в постели пациента с приподнятием головного конца позволяет улучшить состояние пациентов.
Что мы можем делать для решения этой проблемы? Мы можем попытаться разделить суточную дозу на два приема пациентами, и иногда при этом, особенно при применении рабепразола, можно разбить суточную дозу 20 миллиграмм на два приема, принимая препарат за 30 минут перед завтраком и за 30 минут до ужина. И это приводит к тому, что во время сна достигается нормализация профиля pH желудочного сока, и такой дробный прием позволяет уменьшить разовую дозу на 50%. И тем пациентам, которые не отвечают на стандартную дозу ингибитора протонной помпы, можно попытаться разбить эту дозу на два приема и увеличить дозу в два раза. Если такой режим терапии не приведет к успеху, то дополнительно можно назначать пациентам блокатор Н2 гистаминовых рецепторов и проводить комбинированную терапию. То есть сначала начать с дробления суточной дозы на два приема и дополнительно назначать блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Таким образом, такая схема терапии приводит, как правило, к нормализации профиля pH и нормализации функции пищевода. Кроме того, такая схема терапии позволяет улучшать переносимость препараторов пациентами и уменьшить риск развития побочных эффектов. При назначении блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов количество таких рецепторов в слизистой желудка увеличивается, при отмене Н2 блокаторов количество Н2 гистаминовых рецепторов в последующем уменьшается.
Итак, если мы попытаемся провести количественную оценку эффективности различных схем терапии, то я хочу вам предложить следующую схему. Мы назначаем сначала монотерапию ингибиторами протонной помпы, затем необходимо попытаться разбить эту дозу на два приема, при отсутствии эффекта можно добавлять ингибиторы Н2 гистаминовых рецепторов и проводить комбинированную терапию. Однако если и такая схема не позволит получить желаемого эффекта, что мы можем делать с такими пациентами? Необходимо провести дифференциальную диагностику ГЭРБ. При возникновении сомнений в диагнозе необходимо прекратить такое лечение и рассмотреть возможность других заболеваний у данного пациента, то есть провести дифференциальную диагностику. У некоторых пациентов эти симптомы, характерные для ГЭРБ, могут маскировать другое заболевание, которое может также сопровождаться симптомами, которые походят на симптомы рефлюкс-эзофагита. И может наблюдаться такая ситуация, что при назначении ИПП симптомы, которые в этом случае отсутствовали, начинают проявляться, и, возможно, основная тяжесть состояния пациента может быть связана не с забросом кислого содержимого желудка в пищевод. Может наблюдаться дисфункция нижнего пищеводного сфинктера и развития гастростаза, эти факторы в свою очередь могут вызывать симптомы, которые сопровождают гастроэзофагеальным рефлюксом.
На этом слайде показаны результаты корреляционного анализа между такими факторами, как скорость опорожнения пищевода и длительность воздействия кислого содержимого на слизистую пищевода. И если мы сравним состояние слизистой оболочки пищевода в группе контроля, состоящей из здоровых людей, пациентов, имеющих нормальную скорость опорожнения желудка и задержку в опорожнении желудка, мы видим, что при увеличении времени нахождения кислого содержимого в желудке увеличивается время воздействия кислого содержимого желудка на пищевод, что вызывает развитие эзофагита. У таких пациентов, у которых наблюдается резистентность к назначению ингибитора протонной помпы, также увеличивается время нахождения кислого содержимого в желудке и воздействие кислого содержимого на слизистую пищевода. Таким образом, у этих пациентов большое значение имеет регургитация и воздействие кислого содержимого желудка на слизистую пищевода. Если у пациентов нам удалось добиться ремиссии, при отмене ингибитора протонной помпы существует вероятность развития рецидива у пациентов. Таким образом, мы говорим о хроническом рецидивирующем заболевании. На этом слайде проанализирована частота рецидивов у пациентов после отмены ингибитора протонной помпы в течение шести месяцев, и показаны пациенты, у которых отсутствовали симптомы эзофагита, и пациенты, у которых имелись признаки эзофагита. Поэтому необходимо у таких пациентов рассматривать эффект лечения в долговременной перспективе.
В 1995 году профессор Гальмиш опубликовал статью, в которой он делает вывод, что при назначении ингибитора протонной помпы пациентам такое лечение будет необходимо продолжать пожизненно, так как при отмене ингибиторов протонной помпы качество жизни пациентов ухудшается, и лечение этими препаратами необходимо продолжать пожизненно. При хроническом применении ингибитора протонной помпы мы можем предлагать пациентам три схемы применения. Это непрерывное применение ИПП, интермиттирующее применение, когда ингибиторы протонной помпы назначаются курсами при возникновении симптомов, и также назначение препаратов короткими курсами при обострении течения заболевания.