Источник: Uchino K., Hernandez A.V. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events: Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med 2012; 172: 397—402.
Предпосылки к проведению мета-анализа
В 2008 г. применение дабигатрана этексилата было одобрено Европейским медицинским агентством для профилактики венозных тромбоэмболий у взрослых, которым выполняют протезирование тазобедренного или коленного сустава. В 2010 г. дабигатран был одобрен Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов для профилактики инсульта или эмболий сосудов большого круга кровообращения у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий. Самым крупным клиническим испытанием дабигатрана было исследование RE-LY(Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy), которое включало более 18 000 больных с фибрилляцией предсердий. В ходе выполнения этого исследования сравнивали безопасность и эффективность приема дабигатрана и варфарина для профилактики развития инсульта и эмболий в бассейне большого круга кровообращения при средней продолжительности наблюдения 2 года. В оригинальной публикации о результатах исследования RE-LY сообщалось о статистически значимом снижении риска развития инсульта и эмболий на 34% при использовании дабигатрана этексилата по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином в подобранной дозе. В то же время отмечалось статистически значимое увеличение на 38% относительного риска развития инфаркта миокарда (относительный риск=1,38 при 95% доверительном интервале от 1,00 до 1,98; p=0,048) в группе приема дабигатрана этексилата по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением варфарина. В ходе выполнения дополнительного анализа частоты развития неблагоприятных исходов и осложнений были выявлены ранее неустановленные случаи развития инсульта, кровотечения и инфаркта миокарда, а результаты повторного анализа с учетом таких данных свидетельствовали об отсутствии статистически значимого увеличения риска развития инфаркта при использовании дабигатрана (увеличение на 27%; относительный риск=1,27 при 95% доверительном интервале от 0,94 до 1,71; p=0,12). Кроме того, были выполнены исследования для проверки гипотезы об отсутствии преимуществ приема дабигатрана по сравнению с контролем для лечения больных с остро развившимися венозными тромбоэмболиями, а также для профилактики венозных тромбоэмболий после протезирования суставов и для лечения больных с острым коронарным синдромом.
Цель мета-анализа
В ходе выполнения систематического анализа оценить риск развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома при использовании дабигатрана по разным показаниям и по сравнению с различным контрольным лечением.
Материал и методы мета-анализа
Поиск рандомизированных контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности применения дабигатрана, в которых сообщалось о частоте развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома как дополнительных показателях, выполняли в мае 2011 г. в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science по ключевым словам («dabigatran» или «dabigatran etexilate» или «BIBR 1048») и («randomized clinical trial» или «randomized trial» или «randomized controlled trial»). В ходе выполнения мета-анализа не использовали формальный протокол.
В качестве основного показателя использовали частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как инфаркт миокарда или острый коронарный синдром (подтвержденные нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или смерть от осложнений заболевания сердца), если в исследованиях не сообщалось отдельно о развитии инфаркт миокарда как о неблагоприятном клиническом исходе. Общую смертность оценивали как дополнительный показатель. В группу дабигатрана были включены больные, которые применяли разные дозы дабигатрана, а в группу контроля — больные, которые в ходе выполнения исследований были рандомизированы в группы контроля.
Все виды статистического анализа выполняли с помощью коммерческого пакета программ metafor package of R и Rev-Man 5.1 Кокрановского сотрудничества.
Результаты
В целом было найдено 29 рефератов статей и выполнен обзор полных текстов 19 статей. В анализ не были включены 12 рандомизированных контролируемых исследований (в 3 из них не сообщалось о развитии осложнений ИБС, а 9 рандомизированных контролируемых исследованиий представляли собой фармакокинетические исследования или исследования по оценке эффективности приема разных доз дабигатрана, в отчете о которых также не указывалось о случаях развития осложнений ИБС). Таким образом, в мета-анализ были включены 7 рандомизированных контролируемых исследований, в которых в целом участвовали 30 514 больных. В 2 исследованиях, PETRO (Prevention of Embolic and Thrombotic Events in Patients With Persistent AF Study) и RE-LY, по сравнительной оценке влияния терапии на профилактику инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в качестве препарата сравнения использовали варфарин в подобранной дозе; в одном исследовании (RE-COVER) по оценке эффективности терапии у больных с венозными тромбоэмболиями препаратом сравнения также был варфарин; одно исследование, RE-DEEM, включавшее больных с острым коронарным синдромом, было плацебо-контролируемым; в 3 исследованиях по оценке эффективности терапии для профилактики тромбоза глубоких вен при протезировании суставов, продолжительность которых составляла 1 месяц или менее (исследования RE-NOVATE, RE-MODEL и RE-NOVATE II), в качестве препарата сравнения использовали эноксапарин. Ни в одном из исследований частота развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома не были включены в основной показатель. Все исследования выполнялись для проверки гипотезы о том, что дабигатран не уступает по эффективности варфарину в отношении влияния на частоту развития кровотечений или других осложнений сосудистых заболеваний, не связанных с острым коронарным синдромом. Все исследования финансировались производителем дабигатрана (Boehringer Ingelheim International GmbH). Шесть исследований считались исследованиями высокого методологического качества.
При анализе оригинальных результатов исследования RE-LY в ходе выполнения мета-анализа были получены данные о том, что прием дабигатрана сопровождался статистически значимо более высоким риском развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома по сравнению с контролем (такие исходы при использовании дабигатрана развились у 237 из 20 000 больных, т.е. в 1,19% случаев, а в контрольных группах — у 83 из 10 514 больных, т.е. в 0,79% случаев; отношение шансов=1,33 при 95% доверительном интервале от 1,03 до 1,71; p=0,03). Такая связь оказалась устойчивой при оценке с использованием разных подходов и разных методов. Абсолютное различие риска развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома было небольшим (при использовании разных методов такое различие составляло от 0,14 до 0,17%). Неоднородность эффекта между исследованиями была низкой. Не были получены данные о наличии систематической ошибки, связанной с преимущественным опубликованием положительных результатов исследований, как при изучении воронкообразного графика, так и с помощью регрессионного критерия Эггера (p=0,60).
В отчетах о 6 рандомизированных контролируемых исследованиях были приведены сведения о смертности. Прием дабигатрана по сравнению с контролем сопровождался статистически значимым снижением общей смертности: в группах дабигатрана умерли 945 из 19 555 больных, т.е. 4,83%, а в группах контроля — 524 из 10 444 больных, или 5,02% (отношение шансов=0,89 при 95% доверительном интервале от 0,80 до 0,99; p=0,04).
Несмотря на то, что для относительных показателей, таких как отношение шансов и относительный риск, не отмечено статистически значимой гетерогенности, наличие ее по данным оценки различий риска, вероятно, отражает различие абсолютного риска смерти в группах с разными заболеваниями.
Не отмечено статистически значимой связи между исходным риском развития острых осложнений ИБС и отношения шансов для развития осложнений ИБС, которые были обусловлены приемом дабигатрана (p=0,61).
Выводы
Прием дабигатрана сопровождается увеличением риска развития инфаркта миокарда или острого коронарного синдрома у широкого круга больных по данным сравнения с разным контролем. В клинической практике следует учитывать возможность развития такого отрицательного эффекта применения дабигатрана.