Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Я буду говорить о рекомендациях по лечению неалкогольной жировой болезни печени. У нас планируется такой, может быть, это даже перерастет в образовательный проект по поводу рекомендаций, в частности, неалкогольной жировой болезни печени. Потому что различные рекомендации и европейские несколько отличаются от американских. И, в принципе, в каждой стране есть определенные национальные особенности.
Неалкогольная жировая болезнь печени, о ней много говорили, много говорят, и много будут говорить. И появляется все больше не только научных журналов, но и эта проблема уже начинает интересовать и такие не сильно научные журналы. То есть эта проблема становится общеузнаваемой. Эпидемиологические данные тоже хорошо известны. Приблизительно пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени столько же, сколько пациентов с артериальной гипертензией. Это где-то 30% – 45%.
Мы провели в России эпидемиологическое исследование DIREG. И мы видим, что в принципе распространенность и жировой дистрофии, и неалкогольного стеатогепатита меняется в зависимости от региона. То есть действительно, анализ вот этих изменений региональных тоже, наверное, может быть интересным. Тоже совершенно понятно, что это самое частое хроническое заболевание печени. Это было практически во все годы, начиная с 1988 года. Но и интерес к проблеме растет, и выявляемость этой проблемы тоже растет, что говорит о том, что перспективы того, что мы о ней забудем, скорее всего, нас радовать не могут. Хорошо известно, что сама по себе неалкогольная жировая болезнь печени, будучи заболеванием-невидимкой, может через пару лет или через пару десятков лет привести и к фиброзу, и к циррозу печени. В Соединенных Штатах Америки 6% пересадок печени приходится как раз на долю неалкогольного стеатогепатита. Поэтому патогенез все еще неясен. Говорят о многих порочных кругах. И мы видим, что красными стрелками действительно они объединены в круги. Инсулинрезистентный замыкает наличие жира и отложение триглицерида в печени. Но на самом деле очень важно то, что все эти круги приводят к смерти от сердечнососудистых заболеваний чаще всего. Вот эта эволюция развития неалкогольной жировой болезни печени не всегда заканчивается гепатоцеллюлярной карциномой, а пациенты умирают от сердечнососудистых заболеваний.
И патогенез неалкогольной жировой болезни печени подобен той притче о семи мудрецах, которым завязали глаза, их подвели к слону и стали спрашивать – а что же это такое? И один, потрогав хвост, сказал, что это веревка, другой, потрогав ухо, решил, что это амбрелла. Так и мы говорим о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени, говоря и том, что здесь инсулинорезистентность повинна, и о том висцеральный жир определенный – он такой специфический, и о том, что здесь изменен синтез цитокинов, и здесь повинен оксидативный стресс. И я очень коротко хочу пробежаться по этим данным патогенеза, потому что лечение, которое предлагает, в частности, Американская ассоциация гастроэнтерологов, основано как раз на знании патогенеза неалкогольной жировой болезни печени.
Итак, первое – оксидативный стресс. Да, он имеет место, и он действительно выражен у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Здесь основную лепту вносит большой пул свободных жирных кислот, который по воротной вене достигает гепатоцита. Их избыток откладывается в триглицериды. Триглицериды метаболизируются с помощью пероксисомального окисления. Но так как их много, то пероксисомы не могут утилизировать весь жир, все триглицериды, возникают и формируются активные формы радикалов, и возникает тот самый оксидативный стресс, началом которого служит мембранопатия. И именно поэтому препараты, содержащие фосфатидилхолин, мы до сих пор применяем для лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.
Второе – это воспаление или системное воспаление. Да, действительно, мы тоже можем сказать, что висцеральная жировая ткань обладает рядом особенностей. Она высокочувствительна к антилиполитическому действию катехоламинов, и низкочувствительна к липолитическому действию инсулина. Соответственно, вот эта жировая ткань служит плацдармом очень многих провоспалительных цитокинов, в частности, туморнекротизирующего фактора, различных интерлейкинов – 1, 6, 8 и так далее. Это можно бесконечно продолжать. Воспаление есть воспаление, и оно должно каким-то образом зажить. А зажить оно может либо посредством фиброза, либо посредством апоптоза или сначала фиброза, апоптоза. И возникает уже фибротические изменения в печени. Существует много доказательств того, что действительно жировая болезнь – это хронический воспалительный процесс. Уже на уровне клинических исследований, в частности, например, было доказано, что когда пациентов рандомизировали, очень корректно им была проведена рандомизация, и две группы были совершенно одинаково сопоставимы по индексу массы тела, по уровню артериального давления, по отношению к курению, то оказалось, что единственный факт наличия жира в печени приводил к повышению С-реактивного белка, фибриногена, фактора фон Виллебранда, различных адгезивных молекул. То же самое говорят и другие работы. Вы видите, что снова С-реактивный белок и интерлейкин 6, в частности, увеличены при неалкогольной жировой болезни печени.
Возможный механизм патогенеза – эндотоксемия. Потому что хроническая эндотоксемия – это триггерный фактор тоже системного воспаления. В большей степени и жирная пища приводит к тому, что активируются липополисахариды грамотрицательных бактерий, что приводит к активации плацдарма спящего макрофагов. И воздействуя на активность toll-like рецепторов, CD14 рецепторы 4, все это приводит к выраженному пулу провоспалительных цитокинов. И мы видим клинические проявления в виде инсулинорезистентности, воспаления, стеатоза, инфильтрации макрофагами. Дело в том, что мы часто видим, что пациенты, например, с ожирением, в частности, с жировой болезнью печени, даже посредством рекомендаций и как будто бы их исполнением по-разному худеют. И в этом тоже повинна кишечная микрофлора, потому что в зависимости от того, какой баланс бактерий находится в кишке , от этого может зависеть, как организм будет отвечать на снижение энергетического потребления, в частности, пищи.
Мы знаем, что клетчатка под действием бифидобактерий расщепляется на моносахариды и короткоцепочечные жирные кислоты. Каждый из этих компонентов вносит определенный вклад. В частности, короткоцепочечные жирные кислоты, воздействуя на G-протеин рецептор 41, приводит к снижению фактора роста адипоцитов, и, следовательно, триглицеридов откладывается меньше. Моносахариды, влияя на два очень важных регуляторных белка, могут снижать уровень холестерина и глюкозы. И есть много таких элегантных экспериментов, которые показали, что эндотоксемия коррелириует с потреблением жира и у здоровых, а также у пациентов, например, с сахарным диабетом, где модель неалкогольной жировой болезни печени и была описана. Также эндотоксемия положительно коррелирует с инсулином, гликемией и общим холестерином.
Следующее звено патогенеза – инсулинорезистентность. Здесь есть данные очень противоречивые, которые говорят, что инсулинорезистентность может быть следствием, а может быть причиной неалкогольной жировой болезни печени. Если встать на точку зрения теории, что инсулинорезистентность – это причина неалкогольной жировой болезни печени, то здесь, конечно, на первое место выходит переизбыток и накопление свободных жирных кислот. С другой стороны, сам жир в печени может вызывать инсулинорезистентность, ингибируя сигналы инсулина на уровне инсулинового рецептора. Это происходит вот таким образом. Мы видим на мембране инсулиновый рецептор, который состоит из двух субъединиц – альфа и бета субъединицы. С инсулиновым рецептором все в порядке. Блокируется сигнал, который отвечает за реализацию метаболических эффектов. И вот уже переносчик GLUT4 не очень хорошо работает или вообще не работает для переноса глюкозы внутрь клетки. Таким образом, печень в условиях инсулиновой резистентности – ускоряется синтез жирных кислот, ускоряется липолиз в жировой ткани, стимулируется глюконеогенез и подавляется гликолиз и синтез гликогена.
И последнее в моей презентации звено – нарушение метаболизма липидов. Надо сказать, что атеросклероз с определенной степенью допущения – это болезнь печени. Потому что и висцеральный жир, его особенности, и большой пул свободных жирных кислот приводят к тому, что увеличивается количество липопротеидов очень низкой плотности. Посредством липолиза это проводит к снижению липопротеидов высокой плотности, и возникает увеличение количества мелких, плотных липопротеидов низкой плотности, которые обладают крайней инвазивностью, быстро проходят в эндотелиальный слой, и образуется бляшка сначала нестабильная, затем, если повезет, она будет стабильной. Но, в принципе, достаточно бляшки в 30% для того, чтобы была или мозговая, или сердечная катастрофа.
И очень широко обсуждается роль генетики. Я лишь скажу про то, что генов – кандидатов развития неалкогольной жировой болезни печени известно много. Это и гены цитокинов, и гены, влияющие на оксидативный стресс, и гены бактериальных рецепторов. Привлекают внимание гены NPC1 и NPC2, которые кодируют мембрано-связанные стерол-чувствительные белки. В частности, так была описана болезнь Нимана-Пика – генетическое заболевание, которое относилось к сфинголипидозам, когда липиды накапливались в печени, селезенке, в легких, в костном мозге. И был открыт затем протеин, подобный протеину Нимана-Пика, он так и назывался. Буква «L» это «like» то есть подобный протеину Нимана-Пика, который играет важную роль в абсорбции холестерина.
И второе такое положение. Сейчас большинство гепатологов действительно соглашаются с тем, что PNPLA3 – ассоциированное заболевание, то есть заболевание, ассоциированное с изменением концентрации и синтеза адипонутрина. И отсюда становятся понятны цели при лечении неалкогольной жировой болезни печени. Первое – можно подействовать на жир. Второе – можно подействовать на фиброз, здесь в основном звездчатые клетки. Можно подействовать на осксидативный стресс, на синтез трилиглицеридов и также попытаться подействовать на кишечник. То есть применять пре- либо пробиотики.
И теперь предлагаю пройтись по рекомендациям. Безусловно, здесь выделено не все. Это рекомендации, которые были предложены и Американской ассоциацией гастроэнтерологической, и Американской ассоциацией по изучению печени, и американским колледжем гастроэнтерологическим. К чему приходят все эксперты? Считается, что модификация образа жизни – основа лечения и профилактики неалкогольной жировой болезни печени. И это самый высокий уровень доказательности 1А. Снижение массы тела на 3-5% необходимо для уменьшения стеатоза. А для того, чтобы уменьшить фиброз и воспаление – здесь доказательств несколько меньше – необходимо снизать массу тела на 10%.
По поводу физических нагрузок скажу в следующем слайде, но здесь есть одно «но». Оптимальный состав диеты для того, чтобы извлечь жир из печени, неизвестен. И значительное сокращение, быстрое похудание, резкое сокращение калорийности питания может привести к обратным результатам, а именно к прогрессированию стеатоза.
По поводу физической активности доказано, что аэробные упражнения снижают содержание жира в печени, причем вне зависимости от потери массы тела. Здесь тоже были определенные клинические исследования сделаны.
По поводу звена патогенеза как оксидативный стресс. В американских рекомендациях анализируется влияние витамина Е и говорится, что витамин Е, назначенный в суточной дозе 800 единиц, улучшает гистологию печени у больных без диабета при гистологически верифицированном неалкогольном стеатогепатите. И это уровень доказательности 1В. При этом подчеркивается, что высокие дозы витамина Е могут увеличивать смертность от всех причин. По поводу оксидативного стресса также в данных рекомендациях говорится, что урсодезоксихолевая кислота для лечения неалкогольной жировой болезни печени не показана.
Инсулинорезистентность. Можно ли, влияя на нее, улучшить гистологию печени? Данные рекомендации говорят, что нет. Метформин существенно не улучшал гистологию печени и не рекомендуется для лечения взрослых с неалкогольным стеатогепатитом, класс доказательности 1А. Пиоглитазоны могут использоваться при лечении гистологически верифицированного стеатогепатита. Но здесь, конечно, есть много «но», как увеличение массы тела, как увеличение иногда артериального давления. Поэтому безопасность такого длительного лечения не изучена.
Что говорят эти рекомендации по поводу фиброза? Во-первых, они ссылаются на шесть параметров фиброза. И здесь приведен сайт, где можно, забив эти параметры, определить этот фиброзный индекс. Мы видим, что уровень доказательности 1В. Возраст, индекс массы тела, уровень гликемии, количество тромбоцитов, уровень сывороточного альбумина и отношение АСТ к АЛТ нам надо знать для этого. Есть некая панель, которую рекомендуют наши американские коллеги – неинвазивная оценка фиброзы, в которую входят: гиалурованая кислота, тканевой ингибитор металлопротеиназ 1 и аминоконцевой пропептид из проколлагена типа III. И здесь же, в этих рекомендациях, предложен новый маркер неинвазивной оценки фиброза – это цитокератин-18.
По поводу лечения. Что может подействовать на фиброз и воспаление? Первое – пентоксифиллин, ингибитор фосфодиэстеразы, хорошо известный нам препарат. Он представляет из себя антиоксидант с антифибротическим действием, ингибирует фактор некроза опухоли альфа. И, в принципе, у больных с алкогольной болезнью печени, много раз об этом говорил профессор Буеверов, он тоже может использоваться. По поводу неалкогольной жировой болезни печени известно пять открытых исследований и четыре рандомизированных контролируемых исследования, которые показали определенное влияние на фиброз и безопасность данного лечения. Крайне перспективно воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, и агенты – это ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов улучшают внутриклеточный сигнальный путь инсулина, обеспечивают лучший контроль пролиферации жировой ткани и выработки адипокина, вырабатывают более сбалансированные местные системные уровни различных цитокинов и также влияют на фиброз.
Липидный обмен. По поводу статинов данные рекомендации дают два положения. Первое – учитывая отсутствие доказательств возрастания риска серьезных побочных эффектов при приеме статинов, последние, то есть статины, могут использоваться для лечения – это очень важно – именно дислипидемии у пациентов с жировой болезнью печени. Но они не могут быть использованы и пока не рекомендуются для специфического лечения неалкогольного стеатогепатита. И мы видим здесь уровень доказательности 1В.
Генетику мы тоже затронули в качестве определенного звена патогенеза. И здесь многообещаемый эзетимиб, блокируя путь белка Ниммана-Пика типа С1, он показал тоже определенные положительные результаты. Так, например, в двух интересных исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом при применении эзетимиба… Ну, во-первых, само по себе у больных сахарным диабетом имеется повышение экспрессии матричной РНК этих белков. И, соответственно, отмечается гипергликемия, которая в свою очередь тоже повышает экспрессию белка, подобного белку Нимана-Пика. И есть серия работ, которая говорит о том, что инактивация этих белков приводит к нарушению аккумуляции липидов. И мы видим, когда белок выключен, ген выключен, то липидов, вот этих жировых отложений в печени гораздо меньше.
Таким образом, вывод. Лечить неалкогольный стеатогепатит нечем. К 2013 году не найдено единой чудодейственной таблетки или пилюли для рутинного использования в клинической практике у всех пациентов. Единственное, что известно – модификация образа жизни была и остается основным методом лечения больных с НАЖБ. И влияние на фиброз такого уж выраженного тоже не выявлено. Соответственно, очень многое будет зависеть от того, что врач умеет, какой у него опыт, какое у него есть знание патогенетических механизмов неалкогольной жировой болезни печени и коморбидного фона, с которым пришел пациент. Большое спасибо за внимание.