ИНТЕРНИСТ

Всероссийская образовательная
интернет-программа для врачей

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Риск побочных эффектов от совместного применения кларитромицина и статинов у пожилых пациентов связан с метаболизмом цитохрома P450 3A4
Риск побочных эффектов от совместного применения кларитромицина и статинов у пожилых пациентов связан с метаболизмом цитохрома P450 3A4
ПУБЛИКАЦИИ

Риск побочных эффектов от совместного применения кларитромицина и статинов у пожилых пациентов связан с метаболизмом цитохрома P450 3A4

Цитохромы - важнейшие ферменты в организме.

Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, антибиотики, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

CYP3A4 как ключевой фермент для биотрансформации лекарств.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)  является одним из большой группы ферментов цитохрома P450 и представляет собой важный фермент, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму.

Среди лекарственных средств существуют таковые, способные ингибировать активность CYP3A4, например антибиотик кларитромицин. Наряду с этим он способен подавлять зависимый от указанного цитохрома органоспецифический анионный транспорт полипептидов (OATP1B1 и OATP1B3) в печени, что может приводить к развитию побочных эффектов от применения других лекарств.  Известно, что статины конкурируют с другими препаратами за транспортные системы печени, в том числе их транспорт протекает через указанные полипептиды.

Совместное применение конкурирующих препаратов - есть ли вред?

 Для изучения влияния совместного применения у пациентов кларитромицина и статинов, способных конкурировать за системы переносчиков, канадскими учеными выполнено популяционное когортное исследование с участием лиц в возрасте 74 лет и старше, с использованием большой базы данных из системы здравоохранения Канады. Все больные получали статины, не метаболизирующиеся через CYP3A4, но конкурирующие за транспортные пептиды OATP1B1 и OATP1B3 в печени (розувастатин - 76%, правастатин - 21% и флувастатин- 3%) между 2002 и 2013 гг, а также кларитромицин (n = 51 523), ингибирующий CYP3A4  и пептиды OATP1B1 и OATP1B3 или азитромицин (n = 52 518), не затрагивающий указанные транспортные системы. Результатом служило количество госпитализаций с диагнозом "рабдомиолиз", "острая почечная недостаточность" или "гиперкалиемия", а также смерть от любой причины.

В результате, при сравнении с группой контроля (азитромицин+статины), у пациентов, получавших кларитромицин+статины определялся повышенный риск госпитализаций с острой почечной недостаточностью (отношение рисков ОР 1.65, 95% доверительный интервал ДИ 1.31 до 2.09), с гиперкалиемией (ОР 2.17, 95% ДИ 1.22 до 3.86) и общей смертности (ОР 1.43, 95% ДИ 1.15 до 1.76). Для рабдомиолиза ОР составило 2.27 (95% ДИ 0.86 to 5.96). Абсолютное повышение риска для каждого из результатов было невелико, ниже 1%.

Таким образом, ученые пришли к выводу, что среди пожилых пациентов, получающих статины (розувастатин, правастатин и флувастатин) , дополнительное назначение кларитромицина, в отличие от азитромицина, связано с небольшим по абсолютным показателям, но статистически достоверным повышением риска развития побочных эффектов от препаратов. Следоваельно, по возможности следует избегать указанных комбинаций препаратов и искать альтернативные пути в группе пожилых больных.  

Daniel Q. Li et al. Risk of adverse events among older adults following co-prescription of clarithromycin and statins not metabolized by cytochrome P450 3A4. CMAJDecember 22, 2014

Подготовила Кашух Е.А.

(0)