Риск развития кровотечений при использовании дабигатрана зависит от полиморфизма гена: результаты вторичного анализа данных об участниках исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy).
Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования RE-LY позволяют предположить, что носительство распространенного варианта гена CES1 влияет на риск развития кровотечения, связанного с приемом дабигатрана, но не на его антитромботическое действие. Полиморфизм одного нуклеотида (ПОН) rs2244613 гена CES1 отмечается примерно у 33% жителей европейских стран, что обусловливает уменьшение трансформации принятого дабигатранаэтексилата в активный дабигатран, и, следовательно, приводит к снижению минимальной концентрации дабигатрана в крови.В ходе выполнения исследования RE-LY у 1490 больных было выполнено генотипирование с оценкой более 550 000 генетических маркеров и изменение минимальной и максимальной концентрации дабигатрана в крови.
Результаты анализа данных об участниках исследования RE-LY свидетельствуют о том, что наличие каждого редкого аллеляПОН сопровождалось снижением минимальной концентрации дабигатрана в крови на 15%, что соответствовало снижению на 27% относительного риска развития кровотечений,стандартизованного с учетом дозы дабигатрана, возраста, пола, оценки по шкале CHADS2, сопутствующего применения аспирина и клиренса креатинина. Риск развития любых кровотечений у носителей rs2244613 был статистически значимо меньше, чем у больных, которые принимали дабигатран и не были носителями rs2244613, а также чем у больных, включенных в группу приема варфарина(отношение шансов — ОШ 0,67 при 95% доверительном интервале — ДИот 0,55 до 0,82; p=0,00007).Несмотря на то, что носительство rs2244613 существенно и статистическизначимо влияло на риск развития любых кровотечений,а также на риск развития слабовыраженных кровотечений(ОШ=0,70 при 95% ДИ от 0,57 до 0,85; p=0,0004), влияние на риск развития тяжелых кровотечений не достигало статистической значимости (ОШ=0,66 при 95% ДИ от 0,43 до 1,01;p=0,06).
Полученные результаты могут объяснить отмечаемую вариабельность концентрации дабигатрана у больных, принимающих дабигатранэтексилат. Следует отметить, что носительство rs2244613 отчетливо не влияло на основной показатель эффективности, включающий частоту развития ишемического инсульта или эмболий в сосуды большого круга кровообращения (ОШ=0,70 при 95% ДИ от 0,33 до 1,47; p=0,34).
В связи с этим можно обсуждать вопрос о подборе дозы препарата в зависимости от результатов генотипирования, а также о необходимости внедрения в клиническую практику экспресс-методовопределения генотипа. Однако для ответа на вопрос о возможности индивидуальной терапии дабигатраном необходимо выполнение дополнительных клинических испытаний.
Источник: Pare G., Erikkson N., Lehr T., et al. RE-LY-Genetics: Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to clinical response. EuropeanSocietyofCardiology 2012 Congress; August 29, 2012, Munich, Germany.