Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Сергей Руджерович Гиляревский. Профессор Гиляревский расскажет о российских рекомендациях по гиполипидемической терапии.
Сергей Руджерович Гиляревский, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, рекомендаций становится все больше и больше. И, наверное, это отражает потребность в аккумулировании доказательной информации, которая появляется, и ее интерпретации с учетом нужд практического здравоохранения.
Одними из новых рекомендаций стали российские рекомендации по гиполипидемической терапии, которые были опубликованы в 2012-м году.
Хорошо известно, что дислипидемия – это один из самых значимых факторов риска, определяющих риск развития инфаркта миокарда в популяции. В исследовании INTERHEART было подтверждено, что именно дислипидемия среди основных пяти факторов риска развития инфаркта миокарда занимает лидирующее место.
Поэтому когда появляются новые клинические рекомендации по гиполипидемической терапии, то они всегда привлекают внимание. Нужно сказать, что наиболее важные документы, касающиеся тактики применения гиполипидемических средств появились в 2011-м году. Это были европейские рекомендации по лечению дислипидемии и американские рекомендации по тактике ведения больных и тактике профилактики заболеваний, связанных с атеросклерозом. Именно в этих документах отражены современные позиции экспертов по вопросу применения гиполипидемических препаратов для максимального снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
Вот европейские рекомендации. Особенность нового варианта европейских рекомендаций 2011-го года в том, что в них произошла более подробная стратификация риска развития осложнений. В частности, выделены лица с очень высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, куда отнесены больные с уже диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, больные с не корригируемыми факторами риска развития таких заболеваний, больные хроническими заболеваниями почек и больные с сахарным диабетом второго типа или первого типа при наличии микроальбуминурии. И в соответствии с такой стратификацией определены целевые уровни холестерина или протеинов низкой плотности. В частности, у лиц с очень высоким риском целевой уровень теперь должен составлять менее 1,8 ммоль/л.
Обращаю ваше внимание, что в европейских рекомендациях советы по снижению уровня холестерина или протеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л соответствуют I классу рекомендаций с уровнем доказательности А. Это означает, что все эксперты однозначно считают, что у людей с очень высоким риском надо снижать уровень холестерина до таких низких значений. Буква А означает, что это доказано в ходе выполнения по крайней мере нескольких хорошо организованных крупных рандомизированных клинических испытаний.
Соответственно, такие более жесткие цели предъявляют новые требования и к выбору лекарственного препарата. В частности, на сегодняшний день, по крайней мере, у больных с высоким риском и очень высоким риском два препарата наиболее часто рекомендуются – это Розувастатин, Аторвастатин, потому что в дозах 10, 20, 40 миллиграмм эти препараты снижают концентрацию холестерина или протеинов низкой плотности на 46%, 52%, 55% для Розувастатина, соответственно, и на 37%, 43%, и 48% – для Аторвастатина. Видно, что Розувастатин несколько мощнее, чем Аторвастатин.
Давайте теперь посмотрим, что записано в российских рекомендациях. Очень приятно, что, в общем, эти рекомендации отразили в целом прогрессивную позицию экспертов по необходимости интенсивного снижения уровня холестерина или протеинов низкой плотности. И в российских рекомендациях, так же как в европейских, класс рекомендаций для снижения уровня холестерина менее 1,8 ммоль/л для больных с очень высоким риском соответствует I классу рекомендаций и уровню доказательности А. То есть, еще раз подчеркну, это означает, что все эксперты согласны, что так надо снижать, до такого уровня, и считается, что это доказано в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических испытаний.
Теперь мне хотелось бы обратиться к американскому документу 2011-го года, рекомендации American Heart Association и American College Of Cardiology Foundation по профилактике заболеваний, связанных с атеросклерозом. Там точно такая же рекомендация. У таких же людей, с очень высоким риском развития осложнений считается обоснованным снижение холестерина или протеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л. Однако, по мнению американских экспертов, это соответствует классу рекомендаций II А с уровнем доказательности С. В целом, I классу по американским рекомендациям соответствует снижение уровня холестерина менее 2,6 ммоль/л. Возникает вопрос: почему такое расхождение между казалось бы примерно одинаковыми документами и у экспертов, которые пользовались, в общем-то, одними и теми же доказательными данными?
Я попробовал провести поиск работ, в которых бы была поставлена цель, что снижение концентрации холестерина или протеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л по сравнению с менее интенсивным режимом приведет к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. А именно такое исследование на сегодняшний день можно было бы считать доказательной базой, для того чтобы рекомендация по снижению уровня холестерина или протеинов низкой плотности менее 1,8 считалась рекомендацией не только I класса, это отражает мнение экспертов, но с уровнем доказательности А.
В исследовании TNT, где были больные со стабильным течением ишемической болезни сердца, хотели доказать, что более интенсивное снижение уровня холестерина или протеинов низкой плотности, но менее 1,9 ммоль/л приведет к улучшению прогноза. В этом исследовании использование Аторвастатина 80 миллиграмм по сравнению с Аторвастатином 10 миллиграмм приводило, в целом, в группе более интенсивного режима к снижению холестерина в среднем до 1,99 ммоль/л, но не менее 1,8 ммоль/л, как приводится в клинических рекомендациях. Поэтому трудно сказать, но, наверное, это все-таки свидетельствует о том, что при подготовке клинических рекомендаций нужно все-таки более скрупулезно подходить к уровню доказательности. Хотя это никак не меняет наше представление о том, что концентрация менее 1,8 ммоль/л – это вполне приемлемая и обоснованная цель, поскольку есть много косвенных данных, которые позволяют предположить, что при достижении уровня холестерина или протеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л останавливается по крайней мере рост атеросклеротической бляшки, но все-таки, наверное, надо быть методически более строгими.
В российских рекомендациях обращают внимание, и это очень хорошо, все время подчеркивается важность, не только эффективности терапии, но и ее безопасности. И здесь все-таки наши эксперты более осторожны, чем, например, американские. Сказано, что необходимо определять уровень трансаминаз не только до начала терапии, но и через 4-6 недель после начала лечения, для того чтобы убедиться в безопасности и отсутствии повышения трансаминаз.
Но следует отметить, что эксперты FDA в 2012-м году пересмотрели рекомендации по обязательному периодическому наблюдению за уровнем печеночных ферментов. И если исходно необходимо их определять, по мнению американских экспертов, то в динамике американские эксперты считают, что можно не определять. Если выразить мое отношение, то я, скорее, все-таки присоединяюсь к американским экспертам, потому что на самом деле делать лишний анализ крови – это и лишние расходы, и эксперты во многих странах пришли к выводу, что даже повышение уровня трансаминаз не приводит к тяжелому заболеванию печени в этих случаях. А самое главное – это до начала приема статинов исключить острое заболевание печени.
Некоторые моменты, на которые я обратил внимание, касаются применения статинов у больных с острым коронарным синдромом. Можно сказать, что применение статинов у больных с острым коронарным синдромом имеет все-таки ограниченную доказательную базу, это было изучено в ходе исследования MIRACL: 80 миллиграмм Аторвастатина по сравнению с плацебо. Исследование PROVE IT: 80 миллиграмм Аторвастатина и Провостатин 40 миллиграмм; и исследование A to Z, где использовались симвастатин, но схема этого исследования, в общем, затрудняла получение определенной информации. В российских рекомендациях сказано, так же как и в европейских, что целесообразно раннее назначение статинов. Как и в европейских рекомендациях, сказано, что это надо делать в течение первых четырех дней. Хотя, нужно сказать, что в исследовании PROVE IT медиана продолжительности наблюдений между рандомизацией и назначением статинов составляла 7 суток.
И все-таки в европейских рекомендациях в тексте указан конкретный препарат: Аторвастатин 80 миллиграмм, учитывая доказательную базу, но в выделенных рекомендациях не указан определенный препарат. Сказано, что необходимо как можно раньше оценить уровень липидов в крови и начать или продолжить прием высокой дозы статинов в отсутствие противопоказаний и независимо от исходного уровня холестерина. И тоже подчеркивается важность учета безопасности.
Таким образом, даже в европейских рекомендациях по лечению больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST только в тексте оговариваются дозы и конкретные препараты. Как вы видите, в самих рекомендациях указан просто интенсивный режим применения статинов. Если мы обратимся к американским рекомендациям по ведению больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, то в этих рекомендациях сказано, что, в целом, надо стремиться в течение первых суток как можно раньше определить уровень холестерина или протеинов низкой плотности в крови и назначить до выписки статин с целью как можно более быстрого достижения целевых уровней холестерина или протеинов низкой плотности, либо менее 2,6, либо менее 1,8 ммоль/л. И, собственно, в европейских рекомендациях по лечению больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST тоже главное – обращать внимание все-таки на быстрое достижение целевого уровня холестерина или протеинов низкой плотности.
И учитывая ограниченную доказательную базу, вопрос о том, надо ли конкретно указывать препарат, следует, наверное, еще раз обсудить. Дело в том, что когда говорят об очень раннем назначении статинов, буквально в первые сутки, больным с острым коронарным синдромом, следует, наверное, обратиться к результатам мета-анализа, который был опубликован в 2006-м году и который уже включал эти исследования. В ходе выполнения этого анализа было показано, что в течение первых четырех месяцев прием статинов, начатый в ранние сроки инфаркта миокарда, в общем-то, не сопровождался статистически значимым улучшением прогноза. И даже в исследовании PROVE IT основной показатель в течение первых шести месяцев не менялся. Хотя там были какие-то положительные тенденции по дополнительным показателям. Поэтому, естественно, очень важно назначать статины в ранние сроки, но должен ли это быть первый день, второй день – трудно сказать, поскольку применение статинов у больных с острым коронарным синдромом приводит к улучшению прогноза, но все-таки это улучшение прогноза касается более отдаленных сроков.
В связи с этим, поскольку самое главное у больных с острым коронарным синдромом – это достижение целевых уровней холестерина или протеинов низкой плотности, то, на мой взгляд, привлекает внимание исследование, которое не так давно было опубликовано – исследование LUNAR, которое, несомненно, можно отнести к событиям доказательной кардиологии в области лечения больных с острым коронарным синдромом. В ходе выполнения этого исследования хотели проверить гипотезу о том, как отличается эффективность применения Розувастатина в дозе 20 миллиграмм, Розувастатина в дозе 40 миллиграмм и Аторвастатина в дозе 80 миллиграмм, который в этой ситуации по понятным причинам считается стандартным препаратом. Насколько это эффективно для достижения целевых уровней холестерина или протеинов низкой плотности, поскольку это, если суммировать все рекомендации, основная цель применения статинов у больных с острым коронарным синдромом.
В ходе выполнения исследования LUNAR было четко показано, что использование Розувастатина в дозе 20 миллиграмм в течение 12 недель не менее эффективно по снижению холестерина или протеинов низкой плотности, чем использование Аторвастатина в дозе 80 миллиграмм – это принципиально важно. Может быть, это даже важней, чем те данные, которые свидетельствуют о том, что использование 40 миллиграмм Розувастатина более эффективно, чем использование 80 миллиграмм Аторвастатина по степени снижения холестерина или протеинов низкой плотности.
Почему, на мой взгляд, это важнее? Потому что очень многие авторы, и авторы российских рекомендаций, подчеркивают важность вопросов безопасности, особенно у больных с острым коронарным синдромом. Среди этих больных много больных, которые имеют сопутствующие заболевания, поэтому это можно считать принципиально важным. То есть с помощью 20 миллиграммов Розувастатина можно достигать такого же снижения уровня холестерина или протеинов низкой плотности, как и при использовании 80 миллиграмм Аторвастатина у таких больных.
Вопросы безопасности: частота стойкого прекращения приема исследуемого препарата в исследовании LUNAR была существенно меньше при использовании Розувастатина, как дозе 20 миллиграмм, и даже в дозе 40 миллиграмм, по сравнению с применением Аторвастатина в дозе 80 миллиграмм. То есть больные чаще продолжали прием Розувастатина, чем Аторвастатина в дозе 80 миллиграмм. На мой взгляд, это важные данные, которые расширяют наши возможности применения статинов у больных с острым коронарным синдромом.
Говоря о безопасности применения статинов, следует учитывать возможность влияния статинов на риск развития сахарного диабета. Это влияние не столь велико – 0,4%, но учитывая большое число людей, которые принимают статины, в общем, это все-таки тот побочный эффект, на который нужно обращать внимание. Тем более, есть данные о том, что у пожилых людей даже повышение уровня глюкозы в крови в диапазоне, казалось бы, нормальных значений, приводит, скажем, к уменьшению объема гиппокампа и мозжечковой миндалины, то есть к изменению тех структур, которые существенно влияют на когнитивные нарушения. Поэтому говорить о том, что при таком широком использовании статинов совсем не надо учитывать влияние на уровень глюкозы, наверное, неправильно. Кстати, по мнению американских экспертов, чем смотреть уровень трансаминаз, лучше лишний раз посмотреть уровень глюкозы в крови у больного, который принимает статины. Суммарно, в общем, конечно, применение статинов оказывает больше положительное действие в любых ситуациях. Подсчитано, что для того чтобы развился один случай сахарного диабета, статин должны принимать 255 больных в течение четырех лет. И при этом, несмотря на развитие одного случая сахарного диабета, можно предотвратить 5,4 случаев тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
Но следует отметить, что все-таки в ходе выполнения одного мета-анализа было четко показано, что риск развития сахарного диабета зависит от дозы, и поэтому использование более мощного статина, который мы можем применять в меньшей дозе, позволяет, в том числе и в меньшей степени, влиять на риск развития сахарного диабета. Хорошо известны данные исследования STELLAR и ряда других исследований, в которых показано, что применение Розувастатина в одинаковых дозах всегда приводит к более выраженному снижению уровня холестерина или протеинов низкой плотности по сравнению с другими статинами. И это залог не только эффективности, как мы видели в исследовании LUNAR, но и залог безопасности, поскольку применяя меньшую дозу, в меньшей степени увеличиваются те же самые трансаминазы, риск повышения уровня креатинфосфокиназы и развитие миопатии, и конечно, риск развития сахарного диабета.
Следует отметить, что по данным профессора Юсуф основная проблема в лечении кардиологических больных, в том числе больных с ИБС – это невысокая частота применения препаратов, которые приводят к улучшению прогноза. В странах с низким и средним доходом очень небольшая часть больных с диагностированной ишемической болезнью сердца принимают препараты трех классов, то есть статины, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ. Больные очень часто уменьшают дозу или отменяют препарат. В первую очередь, это касается статинов – по данным исследования Юсуф, в разных странах больные очень часто отменяют статины. Наверное, это отчасти связано и с экономическими проблемами, поэтому появление эффективных дженериков представляется во всех странах, даже в странах с высоким доходом населения, важным путем к увеличению числа больных, которые принимают эффективную терапию. Появляются дженерики Розувастатина, в частности, Мертенил. В специальном небольшом наблюдательном исследовании мы хотели проверить, как у больных с острым коронарным синдромом, насколько снижается уровень холестерина или протеинов низкой плотности на фоне применения Мертенила, Розувастатина в дозе 20 миллиграмм. Оказалось, что у больных с острым коронарным синдромом в течение двух недель снижение холестерина или протеинов низкой плотности достигало 1,84 ммоль/л, то есть с 3,79 до 1,95 ммоль/л. То есть мы достигали почти целевого уровня холестерина или протеинов низкой плотности при использовании всего 20 миллиграмм Розувастатина и в течение двух недель. При этом мы не отметили каких-то клинически значимых побочных эффектов. Таким образом, это, действительно, возможность для расширения терапии статинов.
И в заключение мне хотелось сказать, что появляется много клинических рекомендаций, и отечественных, и европейских. Но в любом случае, при создании клинических рекомендаций, мне кажется, все-таки нужно обращать очень большое внимание на соответствие всех тех самых букв и цифр доказательной базы. Потому что даже небольшие неточности в рекомендациях снижают в целом доверие к этим рекомендациям. А это в конечном итоге может отрицательно сказаться на лечении наших больных и на практике, в общем.
Спасибо.