Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки традиционно относится к числу наиболее распространенных и широко обсуждаемых заболеваний желудочно-кишечного тракта. В последние годы появилось большое количество информации, позволившей кардинально пересмотреть проблемы этиологии, патогенеза, стандартов диагностики и лечения этой патологии. С современных позиций любая гастродуоденальная язва рассматривается как своеобразный дисбаланс между факторами агрессии, действующими на слизистую оболочку верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, и факторами ее защиты. К факторам агрессии относится гиперсекреция соляной кислоты, о чем было известно достаточно давно. Связанная с ней гиперпродукция и гиперактивация пепсиногена, нарушение гастродуоденальной моторики, курение, прием целого ряда лекарственных препаратов, в первую очередь, нестероидных, противовоспалительных и глюкокортикостероидов и, безусловно, инфекция пилорического геликобактера, которая в настоящее время рассматривается как важнейший этиологический фактор язвенной болезни. Все эти факторы способны привести к развитию гастродуоденальной язвы в том случае, если их воздействие на слизистую оказывается сильнее факторов защиты. К важнейшим защитным факторам относятся: секреция желудочной слизи, которая располагается на поверхности слизистой оболочки; продукция гидрокарбонат-ионов и их обратная диффузия в слизистой оболочке, приводящая к нейтрализации свободных протонов, являющихся результатом диссоциации молекул соляной кислоты; регенераторный потенциал эпителиальных клеток; кровоток в слизистой оболочке желудка или двенадцатиперстной кишки и синтез цитопротекторных простагландинов.
Несколько более подробно об инфекции Helicobacter pylori. Это грамотрицательные, неспорообразующие аэрофильные бактерии своеобразной спиралевидной формы, с наличием жгутиков на одном из полюсов, для которых характерны чрезвычайно жесткие условия, обеспечивающие их оптимальный рост. Температура около 37 градусов, высокая влажность, уровень pH-среды от 4 до 6, что практически делает возможным активное размножение данного микроорганизма исключительно в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. И, несмотря на то, что пути передачи – это фекально-оральный, орально-оральный – по сути, возможны только в очень узких социальных группах при тесном бытовом контакте, источником этой инфекции, безусловно, является больной человек. После открытия и описания Helicobacter pylori произошло несколько важных, может быть, даже радикальных изменений наших представлений об этиологии и патогенезе язвенной болезни. В 1983 году впервые была достаточно убедительно показана роль этого инфекта в развитии хронического гастрита. В 1994 году в Соединенных Штатах уже вышли первые национальные рекомендации по лечению язвенной болезни, направленному на подавление данной инфекции. В 1996 году появилось первое Маастрихтское соглашение с рекомендациями по диагностике и лечению инфекции Helicobacter Pylori, через 5 лет - второе и, наконец, третье Маастрихтское соглашение, которые по существу и описали современные стандарты диагностики и лечения язвенной болезни. Проводилось большое количество исследований, в ходе которых уничтожение Helicobacter Pylori сочеталось со столь выраженным снижением частоты рецидивов язвенной болезни, желудка и двенадцатиперстной кишки, которое невозможно было обеспечить поддерживающей терапии антисекреторными препаратами, проводившейся в так называемый дохеликобактерный период. Важным является и то, что в последние годы накапливаются чрезвычайно интересные данные о генетических особенностях язвенной болезни, связанных как с геномом хозяина, так и с геномом Helicobacter Pylori. В частности, описан достаточно вариабельный риск развития язвенной болезни у инфицированных в зависимости от тех или иных этнических групп. Скажем, для Японии характерна значительно более высокая частота заболевания. Описан ген, который ассоциируется с достаточно высокой частотой развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Кроме этого, описан ген, который ассоциируется с высоким риском развития атрофии слизистой желудка и кишечной метаплазией, морфологическими признаками хронического гастрита, развивающегося в ответ на инфекцию Helicobacter Pylori. Доказана связь данных генетических изменений с определенным генетическим полиморфизмом самого инфекта Helicobacter Pylori, при сочетании которых риск развития язвенной болезни, в частности дуоденальной язвы, чрезвычайно возрастает.
Всё это необходимо учитывать для диагностики и лечения язвенной болезни. Тем не менее, цели терапии язвенной болезни хорошо очерчены уже давно. Это, конечно же, устранение болевого и диспепсического синдромов, заживление в контрольные сроки язвенных дефектов, максимально возможное удлинение периода ремиссии и профилактика обострений. С современных позиций этих целей невозможно достигнуть без реализации основного принципа медикаментозной терапии язвенной болезни, принципа эрадикации, предполагающего полное уничтожение всех вегетативных и кокковых форм этой бактерии в слизистой оболочке. При этом порог эрадикации, который на сегодня рекомендуется международными стандартами, должен быть не менее 80. Что это значит? Это не значит, что схема лечения, которая используется у конкретного пациента, должна обеспечить 80% или больше эрадикации бактерии Helicobacter Pylori, это значит, что в популяции, в которой используется та или иная схема или метод лечения, пациентов с полной эрадикацией должно быть не менее 80%. Достижение эрадикации существенно снижая частоту развития рецидивов язвенной болезни, не только улучшает качество жизни пациентов, но и значимо снижает затраты, связанные с лечением язвенной болезни.
Для проведения антихеликобактерной терапии необходимо учитывать целый ряд весьма важных особенностей. Прежде всего, должна быть правильная диагностика. Далее, необходимо преодолевать резистентность Helicobacter Pylori к антибактериальным препаратам, бороться с неэффективностью схем эрадикационной терапии, которая постепенно появляется, с побочными эффектами. И, разумеется, необходимо учитывать стоимость и экономичность лечения.
Для решения этих вопросов и были разработаны международные рекомендации, регламентирующие действия клиницистов при лечении язвенной болезни. Мы уже говорили об эффективности эрадикационных схем. Безусловно, эти схемы должны быть хорошо переносимыми, достаточно простыми в использовании и экономически оправданными. Еще на совещании Маастрихт-2 в 2000 году был определен спектр показаний, при которых необходимо проводить эрадикацию (в скобках указан уровень доказательности):
- Язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострении или ремиссии, включая осложненную язвенную болезнь (1);
- Хронический антральный гастрит (2);
- MALT-лимфома (2);
- Атрофический гастрит (2);
- Состояние после резекции желудка по поводу рака (3);
- Эрадикация H.pylori показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка (3).
Какие особенности лечения язвенной болезни мы можем определить сегодня? Они исходят в значительной степени из рекомендаций последнего совещания, которое состоялось в марте 2005 года. В ходе третьего Маастрихтского соглашения были определены необходимые условия использования терапии первой линии. К первой линии относится так называемая тройная терапия, на основе ингибитора протонной помпы, кларитрамицина и амоксициллина. Было постулировано, что данную схему целесообразно использовать лишь в тех популяциях, где штаммы Helicobacter Pylori имеют устойчивость к кларитрамицину не более 15-20%, и к метронидазолу, если он применяется вместо амоксициллина, не более 40%, иначе данная схема оказывается неэффективной. Отдельно было сказано о терапии, которая ранее относилась к терапии второй линии, или квадротерапии. Ингибитор протонной помпы, тетрациклин, препарат висмута и метронидазол. Если ранее эта схема применялась, исключительно, как альтернативная - при неэффективности терапии первой линии, то на Маастрихт-3 было отмечено, что квадротерапия также может применяться в качестве терапии первой линии. Это связано, прежде всего, с ростом резистентности Helicobacter Pylori к антибактериальным компонентам тройной схемы терапии. Были также предложены так называемые резервные схемы, включающие такие препараты, как левофлоксацин, фурозолидон, рифампицин. Все эти схемы основаны на двойном приеме ингибитора протонной помпы с двумя антибактериальными препаратами. Часто это сочетание амоксициллина с тетрациклином, амоксициллина с фурозолидоном, левофлоксацина с фурозолидоном или рифампицином. На сегодняшний день эти схемы активно изучаются. Пока мы не располагаем достаточно убедительными данными о пороге их эффективности, но, тем не менее, эти схемы могут оказаться весьма перспективными.
Длительность лечения. То, о чем уже давно на основе своего опыта и размышления говорили клиницисты, нашло отражение в рекомендациях Маастрихт-3. Отмечено, что 14-дневная эрадикационная терапия оказывается примерно на 12% более эффективной, чем 7-дневные схемы лечения. Поэтому сегодня мы можем рекомендовать пролонгацию эрадикационной терапии хотя бы до 12-14 дней. Обращает на себя внимание, что во всех схемах в качестве краеугольного камня лечения используются ингибиторы протонной помпы. Это связано с определенными фармакодинамическими особенностями данной группы препаратов. В частности, in vitro доказана определенная, хотя и не очень выраженная собственная активность ингибиторов протонной помпы, бактерицидной в отношении Helicobacter Pylori. Она разнится среди препаратов данной группы. Значительно более важно то, что все ингибиторы протонной помпы, поднимая интрагастральный pH, создают лучшие условия для действия антибактериальных компонентов эрадикационных схем: амоксициллина, кларитрамицина, которые оказываются значительно более устойчивыми в среде с такими значениями pH и более длительно действуют. Увеличение pH от 2 до 7 единиц увеличивает период полураспада амоксициллина в 11 раз, кларитрамицина – в 200 раз. Конечно же, это повышает эффективность такой комбинации. Важно и другое, при таких значениях pH начинается активное размножение Helicobacter Pylori, а именно на делящиеся бактерии действуют антибактериальные компоненты эрадикационной схемы. И поэтому в сочетании с антибактериальными компонентами ингибиторы протонной помпы оказываются необходимыми для проведения эрадикационной терапии. Необходимы они и в последующем, поскольку они нивелируют действие другого важнейшего фактора агрессии в отношении гастродуоденальной слизистой, соляной кислоты. Снижая уровень желудочной кислотности, ингибиторы протонной помпы способствуют уменьшению действия этого повреждающего фактора на гастродуоденальную слизистую. Именно поэтому необходимо продолжать монотерапию ингибиторами протонной помпы после завершения курса эрадикационной терапии, чтобы обеспечить адекватную эпителизацию слизистой оболочки.
Возникает вопрос: какой ингибитор протонной помпы выбрать из имеющегося на сегодняшний день широкого спектра препаратов этой группы? Мне хотелось бы обратить ваше внимание на то, что по данным большинства крупных независимых международных исследований, у нас имеется несколько ингибиторов протонной помпы, которые по сравнению с другими обладают значительно более выраженным и более длительным антисекреторным эффектом. Препаратом с максимальной выраженностью антисекреторного эффекта в тех дозировках, в которых он применяется, считается эзомепразол (нексиум), представляющий собой оптический изомер омепразола. При сравнении с другими ингибиторами протонной помпы данный препарат демонстрирует значительно более длительный и выраженный антисекреторный эффект. Важным является и то, что эзомепразол характеризуется максимальной площадью под кривой «концентрация-время», которая количественно характеризует степень выраженности этого антисекреторного эффекта. Имеет ли это какое-то значение? Да, безусловно, в целом ряде случаев это имеет значение. В частности, при проведении исследования на пациентах, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, где сравнивались эзомепразол и омепразол, было показано, что 1-недельная тройная терапия с эзомепразолом обеспечивает столь высокий уровень подавления желудочной секреции, что оказывается возможным достигнуть всех целей лечения язвенной болезни без последующего 3-недельного приема ингибитора протонной помпы в виде монотерапии. Подобные результаты, являющиеся прямым следствием выраженного антисекреторного эффекта эзомепразола, были получены в большом количестве различных клинических исследований. В частности, в исследованиях PAIR PROTOCOL и ITT сравнивали эзомепразол с пантопразолом. По результатам этих исследований, в группе эзомепразола отмечался значительно более выраженный процент эрадикации, чем в группе пантопразола. По данным мета-анализа, в котором сравнивалась эффективность тройной схемы терапии на основе эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы, однократный прием эзомепразола в дозе 40 мг оказался не менее эффективным, чем двукратный по 20 мг. Несмотря на то, что при двукратном приеме отмечалось тенденция к более выраженным конечным результатам, эти данные были недостоверны, и можно говорить о том, что однократный прием 40 мг эзомепразола оказывается вполне достаточным. И что наиболее важно, побочные эффекты при приеме данной схемы встречались значительно реже, чем при приеме схем с другими ингибиторами протонной помпы.
Каковы же правила применения противоязвенной антибактериальной терапии? Если по окончании терапии не проходит полного излечения, не возникает эрадикации Helicobacter Pylori, не рекомендуется повторять эту схему, так как, скорее всего, мы имеем дело с антибиотикорезистентным штаммом Helicobacter Pylori, и требуется сразу переводить пациента на другую схему. Если применение одной, а затем и другой схемы лечения не приводит к эрадикации, следует определить чувствительность штамма Helicobacter Pylori к антибиотикам, включенным в данные схемы, для того, чтобы выбрать одну из резервных схем. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции, а не реинфекция, и требует назначения более эффективной резервной эрадикационной схемы.
Спасибо за внимание!