Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Следующую лекцию в нашем разделе гастроэнтерологии сделает Елена Владимировна Эсауленко: «Современные возможности и перспективы персонифицированной противовирусной терапии хронического гепатита B».
Елена Владимировна Эсауленко, профессор, доктор медицинских наук:
– Прежде всего, хочу вам напомнить, что вирус гепатита B был открыт примерно 50 лет назад и гепатит B получил свою самостоятельность в то же время. За это время получено много новых знаний о самом вирусе и о заболевании, поэтому, конечно же, в настоящее время появились новые возможности противовирусной терапии хронического гепатита B, которые в настоящее время широко обсуждаются, их актуальность, их эффективность и кому и как необходимо назначать данные терапевтические препараты. Всё это изложено очень подробно в рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени в разделе «Терапия хронического гепатита B».
По данным рекомендациям работают многие страны, в том числе и врачи Российской Федерации. В настоящее время стандарты по терапии хронических вирусных гепатитов в нашей стране окончательно ещё не приняты. Ознакомиться с проектом этих стандартов можно на сайте Минздрава. Но пока все врачи используют в своей практике именно эти рекомендации, которые пересматриваются каждые три года. И как раз в апреле этого года произошёл последний пересмотр рекомендаций. Прежде всего, здесь определена цель: терапия хронического гепатита B. Конечно же, это улучшение качества и продолжительности жизни за счёт предотвращения прогрессирования болезни в цирроз печени, декомпенсацию цирроза и гепатоцеллюлярную карциному.
Как это может происходить? Прежде всего, в результате терапии устойчивого подавления вирусной репликации. Но следует отметить, что, конечно же, полная вирусная эрадикация в настоящее время не наступает вследствие использования наших терапевтических средств, потому что в ядре гепатоцита персистирует ковалентная замкнутая ДНК вируса гепатита B.
Кроме того, в рекомендациях, конечно же, отражены конечные точки терапии для пациентов, как HBsAg+, так и HBsAG–. Но главное, что в них приведены точные показания к терапии, то есть когда необходимо начинать лечить хронический гепатит B как нозологическую форму.
Показания к терапии:
- ДНК вируса гепатита B должно быть более двух тысяч международных единиц на миллилитр. И хочу обратить ваше внимание, что именно в последних рекомендациях уже чётко написано, что вирусную нагрузку мы должны указывать в международных единицах на миллилитр, а не копий на миллилитр. И приведён коэффициент пересчёта, который равняется 5.
- Кроме того, вторым показанием к назначению терапии является активность аланинаминотрансферазы. Уровень активности должен превышать, кроме пациентов специальных групп, нормальные величины.
- И третий немаловажный компонент, это, конечно, гистологическая активность. Индекс гистологической активности должен быть более 2-3 и должен сочетаться с продвинутым фиброзом печени, то есть 2-4.
Это рекомендации по лечению гепатита B как заболевания. Но, конечно же, мы все хорошо знаем, что эффективность и безопасность препарата, применяемого для терапии определённой нозологической формы, могут варьироваться. И поэтому в своей клинической практике мы используем положения, которые написаны в «концепции персонифицирования». Что подразумевает эта концепция? Это возможность и необходимость назначения конкретному пациенту с определённым заболеванием конкретного препарата на основании фармакокинетических и фармакологических сведений о нём. То есть мы ещё раз вспоминаем постулат, который к нам пришёл от более старых врачей, что необходимо лечить пациента, а не болезнь. Но в настоящее время в некоторых случаях по-прежнему возникают трудности с формулированием рекомендации по лечению конкретного пациента с диагнозом хронического гепатита B.
Спрашивается, как избежать эти трудности врачу, который занимается терапией данного заболевания и конкретного пациента. Прежде всего, необходимо решить следующие задачи. Это определить необходимость проведения этиотропной терапии у конкретного пациента. И дальше, если у вас несколько пациентов, то необходимо определить первоочерёдность пациентов, которые нуждаются в терапии. Второе, конечно же, это выбор стратегии терапии. С 2001 года данная тема врачами активно обсуждается, потому что появились препараты, которые эффективны для терапии данного заболевания. Прежде всего, это интерфероны (вот они первые и пришли к нам в страну и зарегистрированы были именно в 2001 году) и далее это нуклеотидные аналоги, которые стали применяться наравне с интерфероном с 2007 года. Поэтому у каждого клинициста есть выбор и он должен подобрать конкретный препарат для терапии конкретного пациента. Кроме того, третий момент, это, конечно, необходимость в прогнозировании эффективности терапии ещё до её начала.
Перейдём к конкретному примеру. Как необходимо использовать наши знания для назначения и выбора препаратов конкретным пациентам? У меня клинические примеры, это характеристика пациентов с диагнозом «хронический гепатит B». Сразу хочу сказать, что это все три пациента HBsAg+ и HBsAg–. Это те пациенты, которые наиболее часто встречаются на территории России и, в частности, в нашем северо-западном регионе. К нам обратились практически в одно и то же время трое пациентов-мужчин молодого возраста, но несколько различных по параметрам, которые определяют заболевание.
Прежде всего, активность аланинаминотрансферазы. Наиболее выраженный каталитический синдром был у пациента №3, тогда как трансаминаза у него достигла 172 международные единицы. И чуть ниже этот синдром активности был у пациента №2. У пациента №1 активность трансаминазы была практически в норме.
Наши пациенты также разделялись по степени выраженности фиброза, который мы изучали по данным гистологического исследования биоптата печени. Самый неблагоприятный случай был у пациента №3, у которого степень выраженности фиброза достигла четырёх. У пациента №1 значение было равно двум, и практически невыраженный фиброз был у пациента №2.
Кроме того, наши пациенты различались по генотипам. У пациентов №2 и №3 это генотип D, который доминирует в нашем регионе, а у пациента №1 генотип A.
Вирусная нагрузка во всех случаях была значима, но она ещё не пересчитана в копиях/мл. Только у пациента №2 она была довольно-таки низкая, то есть она не превышала четырёх копий/мл. Поэтому нам нужно было определить необходимость этиотропной терапии и её очерёдность у этих троих представленных вам пациентов.
Задача лечащего врача. Первое, что нам надо было сделать, это определить необходимость проведения этиотропной терапии и её очередность, используя знания международных и российских практических рекомендаций, результаты клинических исследований и собственный опыт. Использование всех этих данных идёт под девизом, под которым мы и готовим сейчас врачей в медицинских ВУЗах, это «Знай, умей, владей!».
К какому выводу мы пришли? Конечно же, наш выбор упал на третьего пациента, потому что мы помним, что у него выраженный фиброз (фиброз-4), довольно-таки высокая вирусная нагрузка, а пациентов с таким фиброзом мы незамедлительно включаем в терапию при низкой вирусной нагрузке. И мы знаем, что чем выше вирусная нагрузка, тем быстрее приближается цирроз печени, а у нас пациент итак с фиброзом-4. Его диагноз «хронический гепатит B, цирротическая стадия, компенсация по (А), выраженный цитолитический синдром». Суммируя всё это и помня, что кумулятивная пятилетняя частота развития печёночной декомпенсации составляет примерно 20%, а пятилетняя выживаемость пациентов с компенсированным циррозом находится в пределах 80-86%, мы определили терапию пациенту №3.Далее, конечно, мы выдвинули и обсудили с врачами это требования к препарату для лечения данного пациента. Это персонифицирование.
Что нам было необходимо ожидать от препарата для того, чтобы назначить его нашему пациенту? Прежде всего, это быстрый и выраженный вирусологический ответ, стабилизация патологического процесса в печени и, конечно же, учитывая, что у нашего пациента фиброз-4, желательно, чтобы произошёл регресс фиброза. Но и, конечно, эффект от лечения должен быть предсказуемым, препарат безопасен и, зная, что такие пациенты лечатся длительное время, он должен быть удобен в применении, то есть повысить или обеспечить приверженность пациента к терапии.
Прежде всего, мы использовали знания, полученные нами ранее в реальной клинической практике. Те данные, которые, собственно говоря, у нас опубликованы, это нуклеотидные аналоги у пациентов. Мы использовали «Телбивудин» и «Энтекавир», которые применяли в течение 52 недель, то есть в течение года. И, конечно же, данное исследование показало, что нуклеотидные аналоги в первые 12 недель приводят к большой потере вирусной нагрузки, приводя её в режим неопределяемости, который далее держится после двенадцатой недели до года. То есть у двух препаратов хороший эффект и они сопоставимы по своей эффективности.
В следующем исследовании мы определяли возможности препарата «Телбивудин» в долгосрочном его использовании. Здесь приводятся данные более 52 недель – с первого до четвёртого года. И мы видим, что то же самое, что в год вирусная нагрузка не определяется у наших пациентов и также она дальше держится второй, третий и четвёртый год. У наших пациентов за этот период резистентность на данный препарат не развилась.
С другой стороны, мы говорили о возможности и необходимости использования международных данных. И, конечно, это данные по динамике фиброза при терапии «Телбивудином» в течение 5 лет. Данные, которые были опубликованы в 2011 году в материалах EASL – Европейской ассоциации по заболеваниям печени, – хорошо продемонстрировали, что после пятилетней терапии эффект препарата очень хороший, потому что пациентов с фиброзом по шкале Ishak от 0 до 1, у которых практически фиброза нет, возрос в 2,5 раза, тогда как пациенты с ярко выраженным фиброзом, это 4,5,6, ушли в 5 или более раз. Таким образом, международные данные показывают нам, что «Телбивудин» возможен в назначении пациентам с выраженным фиброзом, и мы можем ожидать при долгосрочной терапии у них регресс фиброза, улучшение качества и продолжительности жизни.
Таким образом, суммируя все данные, мы ставим себе вопрос: возможно ли использование «Телбивудина» у пациента №3? Первый постулат: «Телбивудин» является потенциальным ингибитором репликации вируса гепатита B. Да, это есть. Второе: длительное лечение «Телбивудином» сопровождается стойким подавлением репликации вируса гепатита B, что приводит к улучшению гистологии печени, кроме того, почечной функции и имеет высокий профиль безопасности. Мы с вами в этом убедились.
Также в последних рекомендациях Европейской ассоциации указано место этого препарата при его назначении пациентам. То есть оно показано при низкой вирусной нагрузке пациентам HBsAg–, которым является наш пациент (менее десяти логарифмов международных единиц/мл). Развитие резистентности зависит от уровня вирусной нагрузки на старте терапии, и её можно прогнозировать на 6 месяцев терапии, поэтому мы в данном случае ответили на этот вопрос «Да, возможно» и назначили препарат в той терапевтической дозе, как это принято.
Мы наблюдали пациента 104 недели и видим, что уже на девятнадцатой неделе активность трансаминазы упала практически в 6 раз. Далее по нашим наблюдениям она оставалась в рамках нормальных величин. Кроме того, фиброз печени мы сделали на 104 недели, но методы различные. Если на старте терапии мы определяли как функционной биопсии печени фиброз-4, то на сто четвёртой неделе это только тенденция к регрессу фиброза, и мы это определяли фибросканированием, т.е. 3,5.
Кроме того, обращает на себя внимание снижение уровня альфа-фетопротеина и вирусная нагрузка, которая на старте была 5 логарифмов, а к двенадцатой неделе она уже стала 2 логарифма и, далее, менее одного. Если мы посмотрим на фоне этиотропной терапии, сейчас это уже 158 недель, то видим, что первые 12 недель была потеря трёх логарифмов, через полгода потеря до четырёх логарифмов, вирусная нагрузка в зоне неопределяемости, и так это длится до настоящего времени.
Таким образом, можно сделать заключение по эффективности терапии пациента №3: персонифицированная оценка состояния нашего пациента с учётом клинической симптоматики заболевания, результатов лабораторного обследования позволила своевременно принять решение о необходимости начала этиотропной терапии и выбрать эффективный конкретно для него противовирусный препарат. Поэтому у данного пациента мы терапию продолжаем далее.
Остаётся определить перспективы персонифицированной терапии и определить нерешённые вопросы, которые есть у нас при терапии наших пациентов. Первое, конечно же, это поиск и определение прогностических критериев, включая биомаркеры, позволяющие персонифицировано прогнозировать естественное течение заболевания, то есть скорость прогрессирования фиброза у каждого конкретного пациента. И второе, это разработка прогностических критериев для оценки эффективности терапии конкретным препаратом конкретного пациента.