У пациентов с текущим приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП), особенно длительностью до 30 дней или в высокой дозе, показано статистически значимое повышение риска развития внебольничной пневмонии. Врачам следует проявлять настороженность в отношении нежелательных эффектов ИПП и рассматривать возможность применения альтернативных препаратов.
Предпосылки к проведению мета-анализа
Ингибиторы протонной помпы регулярно используют как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Эти препараты показаны для профилактики и лечения кислотозависимых расстройств. Высокая эффективность и хороший профиль безопасности привели к их избыточному применению. При этом в некоторых исследованиях сообщают о неправильном или избыточном применении ИПП более чем в 50% случаев.
При преимущественном применении ингибиторов протонной помпы и их безрецептурной доступности возникает проблема развития серьезных нежелательных эффектов, например пневмонии. Была высказана гипотеза о том, что патофизиология пневмонии, вызванной приемом ИПП, связана с повышением рН желудка. Нормальная кислотность содержимого желудка обеспечивает стерильность среды. Ингибиторы протонной помпы повышают рН в желудке, способствуя росту определенных видов бактерий. В одном исследовании по оценке омепразола выявлено повышение числа бактерий, в том числе стрептококков, коагулазо-отрицательного стафилококка, микрококков и кишечных бактерий. Бактериальный рост при сопутствующем риске микроаспирации и колонизации легких может быть платформой для развития пневмонии.
Большинство данных о взаимосвязи ингибиторов протонной помпы и внебольничной пневмонии (ВП), полученных в ходе наблюдательных исследований, указывают на противоречивые результаты. Данный мета-анализ разработан для оценки риска развития ВП при применении ИПП, в связи с чрезмерным использованием данного класса препаратов и существенными экономическими последствиями лечения внебольничной пневмонии в сфере здравоохранения.
Цель анализа
В ходе выполнения мета-анализа обобщить имеющиеся данные о связи между применением ингибиторов протонной помпы и риском развития внебольничной пневмонии.
Материалы и методы
Мета-анализ был проведен в соответствии с рекомендациями о наиболее предпочтительных параметрах отчетности для систематических обзоров и мета-анализа (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Guidelines, PRISMA).
В ходе выполнения анализа учитывали все клинические исследования, в которых у взрослых лиц оценивалась взаимосвязь между приемом ингибиторов протонной помпы и развитием внебольничной пневмонии.
Систематический поиск соответствующих публикаций был осуществлен в базах данных PubMed и Ovid Medline, за период с 1988 года по ноябрь 2011 года, двумя независимыми исследователями с использованием следующих медицинских предметных рубрик и ключевых слов: ИПП, пневмония, внебольничная пневмония, противоязвенный препарат, антациды, омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол. Для выявления любых дополнительных исследований вручную проведен поиск по спискам литературы из недавних обзорных статей и систематических обзоров.
Данный мета-анализ включал только исследования по типу случай-контроль и когортные исследования, полный текст которых был опубликован на английском языке, и в которых оценивали применение ингибиторов протонной помпы и заболеваемость внебольничной пневмонией у человека. Исследования с участием детей, пациентов в тяжелом состоянии или на фоне антихеликобактерной терапии были исключены. Кроме этого, были исключены исследования, данные из которых не поддавались оценке.
Оценка качества наблюдательных исследований, включая исследования методом случай-контроль и когортные исследования, проводилась по шкале оценки качества Ньюкасл-Оттава (NOQAS). Все расхождения в связи с включением, качеством публикации или интерпретацией данных разрешались путем консенсуса.
Первичным показателем оценки была связь развития внебольничной пневмонии с текущим применением ингибиторов протонной помпы. Авторы использовали опубликованные скорректированные отношения шансов (ОШ) и соответствующие 95%-е доверительные интервалы (ДИ) из каждого включенного исследования после логарифмического преобразования и анализа при помощи программы Comprehensive Meta analysis® (версия 2.0). Оценка суммарных эффектов представлена с 95%-ми ДИ. Для всех анализов статистически значимым считалось значение р равное 0,05 или менее (двухстороннее). Учитывался классовый эффект и объединенные данные для всех ингибиторов протонной помпы. Анализ в подгруппах участников с заранее определенными характеристиками выполняли с учетом данных о продолжительности применения (<30 или >180 дней) и используемой дозы ингибиторов протонной помпы (высокая в сравнение с низкой, что определялось как > 1 определенной суточной дозы в сравнение с ≤ 1 определенной суточной дозы соответственно). Были проведены тесты на взаимодействие между подгруппами дозировки и продолжительности приема ингибиторов протонной помпы. Также были приняты меры для оценки качества отдельных исследований, включенных в данный обзор, а также корректировки неоднородности среди исследований. Для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, использовался воронкообразный график.
Результаты
Из 817 найденных ссылок для анализа было отобрано 12 исследований для полного обзора. Три статьи были исключены из первичного анализа вследствие невозможности разделить данные по ингибиторам протонной помпы и антагонистам Н2-рецепторов, наличия госпитальной пневмонии и методологических просчетов. Два ретроспективных когортных анализа и 7 исследований методом случай-контроль были включены для окончательного анализа первичного показателя.
Таким образом, в мета-анализ было включено 9 исследований, описывающих 120 863 случаев пневмонии в период с 1987 по 2006 годы. Частота применения ингибиторов протонной помпы среди лиц с развившейся внебольничной пневмонией составляла от 4,3 до 47%. Показатель по шкале NOQAS варьировал от 4 до 8 из максимального числа 9 баллов. Шесть исследований были популяционными и проводились в различных странах, включая Великобританию, Нидерланды, Канаду и Данию. Два исследования использовали одну и ту же базу данных пациентов из Великобритании, но оценивали различные популяции. Другие исследования включали одноцентровое исследование на базе больницы, исследование базы данных центра реабилитации после инсультов и исследования Министерства по делам ветеранов Австралии. Во всех работах делали статистические поправки на мешающие факторы в отношении развития пневмонии, хотя оцениваемые мешающие факторы различались. Во многих исследованиях не оценивали гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, употребление алкоголя и курение в качестве потенциальных факторов риска развития внебольничной пневмонии. Важно, что в исследованиях использовали разные кислотоподавляющие препараты. В трех исследованиях оценивали только применение ингибиторов протонной помпы, тогда как в других исследованиях оценивали применение как антагонистов рецепторов Н2, так и ИПП.
В ходе проводимого мета-анализа применялась модель случайных эффектов ввиду наличия статистической неоднородности. Первичный анализ свидетельствовал о повышении риска развития пневмонии при текущем применении ингибиторов протонной помпы (отношение шансов [ОШ]: 1,39; 95%-й ДИ: 1,09–1,76). Заранее запланированный анализ чувствительности показал неизменность связи ИПП с развитием ВП. При исключении из анализа исследования с количеством баллов <6 по шкале NOQAS риск оставался значимым (ОШ: 1,37; 95%-й доверительный интервал: 1,05–1,78; I2 = 98,1%). Также после исключения исследований, в которых оценивали специфическую популяцию пациентов (плановые операции или инсульт), риск оставался значимым (ОШ: 1,45; 95%-й ДИ: 1,13-1,89; I2 = 97,2%). Анализ заранее определенных подгрупп включал дозу и продолжительность приема ингибиторов протонной помпы. Применение ИПП менее 30 дней (ОШ: 1,65; 95%-й ДИ: 1,25–2,19), высокая доза ИПП (ОШ: 1,50; 95%-й ДИ: 1,33-1,68) и низкая доза ИПП (ОШ: 1,17; 95%-й ДИ: 1,11–1,24) были значимо связаны с развитием ВП. Отсутствовала связь между внебольничной пневмонией и применением ингибиторов протонной помпы >180 дней (ОШ: 1,10; 95%-й ДИ: 1,00–1,21). Неоднородность оставалась высокой в группе короткой продолжительности лечения, но снижалась в подгруппе продолжительного лечения.
Выводы
У пациентов с текущим приемом ингибиторов протонной помпы, особенно длительностью до 30 дней или в высокой дозе, показано статистически значимое повышение риска развития внебольничной пневмонии.
Комментарий
Мета-анализ показывает, что применение ингибиторов протонной помпы сопряжено с повышенным риском развития внебольничной пневмонии. Предполагается, что внебольничная пневмония развивается во время терапии ингибиторами протонной помпы вследствие повышения рН в желудке с последующей бактериальной колонизацией и аспирацией бактерий. Данный мета-анализ показал связь более высокой дозы и менее продолжительного приема ИПП с развитием ВП. Более высокая доза ингибиторов протонной помпы, повышающая риск развития внебольничной пневмонии, предположительно связана с дальнейшим повышением рН по сравнению со стандартной дозой и, следовательно, повышенным риском бактериальной колонизации. В противовес этому, отсутствие повышенного риска развития ВП при длительном приеме ИПП предположительно может быть связано с тем, что при длительном применении пациенты нарушают режим приема ингибиторов протонной помпы, и подавление желудочной кислотности не так выражено.
Подобно двум предыдущим мета-анализам [1,2], авторы обнаружили значимую связь развития внебольничной пневмонии с высокой дозой и краткосрочным приемом ингибиторов протонной помпы. Однако есть и некоторые различия. В обсуждаемый мета-анализ было включено больше исследований, чем в предшествующие, и заранее выполнен анализ качества исследований по шкале NOQAS. Это позволило определить возможные причины неоднородности, хотя в некоторых анализах подгрупп неоднородность по-прежнему была высокой. Также было исключено из первичного анализа одно исследование, поскольку полученные данные в отношении ингибиторов протонной помпы и АРН2 были неразделимы, хотя данное исследование вошло в предыдущий анализ [2].
Надо отметить, что у данного мета-анализа есть ряд ограничений. Включенные исследования отличались высокой неоднородностью. Это может быть вызвано рядом факторов. Качество исследований по числу баллов шкалы NOQAS варьировало, хотя при исключении исследований низкого качества неоднородность оставалась высокой. Кроме этого инструмент NOQAS показывает межэкспертную вариабельность. В определенных исследованиях оценивали лишь особые группы пациентов, хотя при включении только популяционных исследований неоднородность оставалась высокой. Различные определения текущего применения ингибиторов протонной помпы и различия в поправках на мешающие факторы в каждом из исследований могли повлиять на высокую неоднородность в данном анализе. Независимо от подавления кислотности показано влияние ряда особенностей пациентов на увеличение риска развития внебольничной пневмонии. Ряд таких мешающих факторов был учтен во включенных исследованиях: пол, возраст, курение, употребление алкоголя, общее количество госпитализаций и/или количество амбулаторных посещений, внебольничная пневмония в анамнезе, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз, сахарный диабет, инсульт, злокачественное новообразование, инфаркт миокарда, деменция и прием некоторых препаратов. Однако ни в одном из включенных исследований не учитывали гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, а во многих исследованиях не учитывали курение и употребление алкоголя, которые также являются факторами риска развития внебольничной пневмонии. Кроме оценки первичного показателя были выполнены анализы в подгруппах в отношении дозирования и продолжительности приема ингибиторов протонной помпы. Однако в классификации продолжительности приема ИПП во включенных исследованиях была несогласованность. В связи с этим не было возможности оценить связь применения ИПП и развития ВП в период между 30 и 180-м днями приема ингибиторов протонной помпы.
На основании результатов мета-анализа можно сделать вывод о том, что краткосрочное применение ингибиторов протонной помпы в течение <30 дней или в высокой дозе статистически значимо сопряжено с развитием внебольничной пневмонии. Врачам следует проявлять настороженность в отношении нежелательных эффектов ИПП и рассматривать возможность использовании альтернативных препаратов.
Перспективы на ближайшие пять лет
В эпоху уменьшения финансирования здравоохранения необходимо оценивать все лекарственные препараты на предмет целесообразности их применения. При оценке целесообразности необходимо учитывать следующее: нежелательные реакции, взаимодействия с другими препаратами, продолжительность терапии, правильный выбор дозы, соответствующее показание и путь введения. В данном мета-анализе оценен один нежелательный эффект ИПП и обнаружена связь приема ингибиторов протонной помпы с развитием внебольничной пневмонии.
Из опыта пострегистрационного применения известно большое количество нежелательных эффектов ИПП, изначально не выявленных в клинических исследованиях: инфекции, вызванные Clostridium difficile, остеопороз, интерстициальный нефрит и пневмония (внебольничная и госпитальная). Данные нежелательные эффекты обычно изучают отдельно, а авторы делают выводы лишь на основании конкретного исследуемого нежелательного эффекта. Понятно, что эти нежелательные эффекты в той или иной степени могут возникать в клинической практике, но сложно сравнивать количественные результаты между различными исследованиями. Например, каким будет индекс потенциального вреда (ИПВ) при сложении всех нежелательных эффектов ингибиторов протонной помпы? Следует ли по-разному взвешивать различные нежелательные эффекты при подсчете ИПВ? При наличии соответствующих показаний, какое «число больных необходимо лечить, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного» (ЧБНЛ или NNT — the number needed to treat)? Какова разница ЧБНЛ и ИПВ при сравнении антагонистов Н2-рецепторов с ИПП? Все эти вопросы важны при попытке выявить пациентов, которые получат наибольшую пользу от лечения ингибиторами протонной помпы, или определить, когда следует принимать другие классы препаратов. В будущих исследованиях нужно стремиться ответить на эти вопросы, чтобы обеспечить систематический подход к выбору наилучшего лечения для пациента.
Источник: Giuliano C, Wilhelm SM, Kale-Pradhan PB. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012 May;5(3):337-44. doi: 10.1586/ecp.12.20.
Литература
- Eom CS, Jeon CY, Lim JW, Cho EG, Park SM, Lee KS. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ183(3),310–319 (2011).
- Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia. Aliment. Pharmacol. Ther.31(11),1165–1177 (2010).