Введение
Пищевод Баррета (ПБ) относится к осложнениям гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и впервые был описан Normann Barrett в начале 1950-х годов как замещение нормального плоскоклеточного эпителия пищевода на кишечный, что является предраковым состоянием. По данным последних эпидемиологических исследований ПБ выявляется эндоскопически у 6-10% страдающих ГЭРБ и в 1-2% в общей популяции.
У пациентов с ПБ метапластические клетки обладают более высокой пролиферативной активностью по сравнению с нормальным эпителиоцитами. При этом наличие как постоянного заброса содержимого желудка в пищевод, так и эпизодическое, приводят к митогенной активности протеинкиназ, повышенной пролиферации и уменьшению апоптоза. Поэтому, логичным считается применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), препаратов, которые уменьшают продукцию кислоты и тем самым нивелируют ее повреждающее действие на слизистую пищевода.
Цель
Оценить эффективность применения ИПП у пациентов с пищеводом Баррета как метода профилактики развития аденокарциномы пищевода и дисплазии высокой степени.
Материалы и методы
В исследование случай-контроль были включены все пациенты (n=9883) с ПБ, диагностированным в Дании с 1995 по 2009 год (данные о биопсиях взяты из National Danish Pathology Registry). Из всех выявленных пациентов были отдельно выделены группы индивидуумов с дисплазией низкой и высокой степени и аденокарциномой пищевода. Группу контроля составили пациенты с пищеводом Баррета не имеющие дисплазии по данным морфологии на момент их включения в исследование.
Данные о назначении ИПП и других препаратов (статины, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе аспирина) были взяты из Danish Prescription Database. Применение ИПП разделялось на длительное (более 7 лет) и короткое (менее 7 лет). Помимо сроков приема ИПП, также оценивали приверженность больных к терапии по количеству дней от первого до последнего назначения препаратов (низкая приверженность – менее 75% времени, высокая – более 75%).
Результаты
Всего в исследование было включено 9883 пациента с пищеводом Баррета (6570 мужчин – 66.5% и 3313 женщин – 33,5%), средний возраст которых составил 62.6 лет (52.4-72.9). Средний период наблюдения был равен 5.7 годам (3.4-9.3 года).
В данной когорте было выявлено 140 случаев аденокарциномы пищевода или дисплазии высокой степени, средний возраст пациентов с выявленными изменениями составил 67.7 лет (60.1-76.1), средний период наблюдения - 10.2 года (7.2–12.5).
Не было найдено статистически значимых различий в использовании НПВП, аспирина и статинов в основной и контрольной группах.
Дисплазия низкой степени была диагностирована в 50 случаях (35.7%) в основной группе и в 97 (7.5%) – в контрольной за период проведения исследования, 143 из них на фоне терапии ИПП.
Аденокарцинома пищевода в 45 случаях (75%) была выявлена среди недавно начавших использование ИПП пациентов и в 23 (38.3%), в группе, где терапия ИПП была более 7 лет.
Среди всех случаев развития аденокарциномы пищевода у пациентов с высокой приверженностью к терапии ИПП, в 31.7% новообразование было диагностировано при коротком периоде использования препаратов и в 16.7% - при длительном.
Если посмотреть в общем на число случаев развития аденокарциномы или дисплазии высокой степени за весь период наблюдения, то 116 из них (82.9%) имели место у недавно начавших применение ИПП и 70 (50%) у больных с высокой приверженностью к терапии. В контрольной группе 848 (65.4%) и 589 (45.4%) соответственно. При этом 26.4% из основной группы и 21.9% из контрольной получали ИПП более 7 лет.
Относительный риск развития аденокарциномы пищевода или дисплазии высокой степени среди пациентов с ПБ, принимающих ИПП, по сравнению с никогда или редко их использующими, был равен 1.1 (95% CI: 0.4–3.3) у «бывших» пользователей и 2.1 (95% CI: 0.8–5.6) у «настоящих» пользователей.
Относительный риск развития аденокарциномы или дисплазии высокой степени при длительном использовании ИПП составил 2.2 (95% CI: 0.7–6.7) при низкой приверженности к терапии и 3.4 (95% CI: 1.1–10.5) - при высокой.
Обсуждение
Конечно, сначала такие результаты кажутся удивительными, но они сопоставимы с некоторыми проводимыми уже ранее исследованиями, которые также не выявили канцеропревентивного эффекта ИПП у пациентов с ПБ. Какие же могут быть объяснения этому парадоксу? На настоящий момент двумя главными из них являются: активное повреждающее действие желчных кислот на слизистую пищевода (ИПП блокируют секрецию соляной кислоты, но очень часто рефлюкс бывает смешанным (содержимое желудка + содержимое 12-ти перстной кишки), поэтому нивелируя кислотную продукцию, мы тем самым способствуем попаданию «чистого» желчного рефлюкса в пищевод, что приводит к усилению воспаления и пролиферации клеток. С другой стороны, длительное применение ИПП может сопровождаться 5-10 кратным повышением уровня гастрина, который обладает анти-апоптотическим и пролиферативным механизмами действия, что подтверждено результатами предыдущих исследований.
Заключение
Анализ результатов настоящего исследования не продемонстрировал канцеропревентивного действия ингибиторов протонной помпы, а наоборот, показал, что высокая приверженность к лечению антисекреторными препаратами и их длительное применение ассоциированы со значительным повышением риска развития аденокарциномы пищевода или дисплазии высокой степени.
Источник: F. Hvid-Jensen, L. Pedersen, P. Funch-Jensen, A. M. Drewes. Proton Pump Inhibitor Use May Not Prevent High-grade Dysplasia and Oesophageal Adenocarcinoma in Barrett's Oesophagus. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(9):984-991.