Результаты третьей фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.
Болезнь Крона (БК) – хроническое воспалительное заболевание кишечника, основу терапии которого составляют глюкокортикостероиды, иммуносупрессивные препараты (азатиоприн, меркаптопурин и метотрексат) и антагонисты ФНО-α. Однако, не всегда удается добиться клинического ответа на терапию и довольно часто использование вышеперечисленных препаратов сопряжено с развитием побочных реакций.
Ведолизумаб (Takeda Pharmaceuticals) представляет собой гуманизированное моноклональное антилело, которое связывается с интегрин-альфа-4-бета-7 – белком клеточной мембраны, ответственным за миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишки, и тем самым уменьшает воспалительный процесс.
Материалы и методы
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проходило в 285 медицинских центрах 39 стран мира с декабря 2008 по май 2012 года. В исследование были включены 1115 пациентов с БК в возрасте от 18 до 80 лет, у которых сумма баллов по шкале Crohn's Disease Activity Index (CDAI) составляла от 220 до 450 (высокая степень активности), уровень С-реактивного белка (СРБ) был выше 2.87 мг/л, по данным колоноскопии выявлены более трех широких язв или 10 и более афтозных язв, уровень кальпротектина составлял более 250 мкг/г, и по данным КТ, МРТ, рентгенологического исследования тонкой кишки или капсульной эндоскопии выявлены язвы. У всех пациентов предыдущая терапия (глюкокортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, метотрексати антагонисты ФНО-α) оказалась неэффективной. Пациенты во время проведения РКИ могли продолжить принимать назначенные им ранее препараты: преднизолон ≤30 мг или будесонид ≤9 мг в день, а также иммуносупрессивную терапию, месалазин и антибиотики в стандартных дозах. Критериями исключения являлись: наличие стомы, более 3-х резекций тонкой кишки в анамнезе, синдром короткой петли, кишечная стриктура, большая по объему резекция толстой кишки в анамнезе, абдоминальный абсцесс, туберкулез и злокачественные новообразования.
Пациенты были разделены на 2 когорты – когорта 1 – 368 пациентов (двойное-слепое исследование – получали ведолизумаб или плацебо) и когорта 2 - 747 пациентов – открытое исследование – получали ведолизумаб.
Ведолизумаб в дозе 300 мг или плацебо вводились внутривенно в 1 и 15 дни исследования.
В исследовании были 2 первичные конечные точки: первая – через 6 недель от начала терапии оценивалась клиническая ремиссия (сумма баллов по CDAI score ≤150 или уменьшение суммы баллов на 100 и более по сравнению с исходной), вторая - через 6 недель оценивалось изменение уровня СРБ.
В оценке поддерживающей терапии первичной конечной точкой считалась клиническая ремиссия через 52 недели от начала исследования, второй конечной точкой являлись: уменьшение суммы баллов по CDAI score, клиническая ремиссия без применения глюкокортикостероидов, длительная клиническая ремиссия (критерием оценки была ремиссия, зафиксированная врачами в ≥80% всех визитов).
Результаты
Из 1115 пациентов, 220 получали ведолизумаб, 148 – плацебо (когорта 1) и 747 пациент получал ведолизумаб (когорта 2).
Через 6 недель в когорте 1 из 225 пациентов, принимавших ведолизумаб 32 (14,5%) и 10 (6,8%) пациентов из 148 (группа плацебо) имели клиническую ремиссию (P=0.02). Сумма баллов по CDAI score ≤150 или уменьшение суммы баллов на 100 и более имели место у 69 пациентов, принимавших ведолизумаб (31.4%) и у 38 (25.7%), получавших плацебо (P=0.23). В когорте 2 из 747 пациентов у 132 (17.7%) была клиническая ремиссия и у 257 (34.4%) было достоверное снижение суммы баллов по CDAI score.
В когорте 1 через 6 недель от начала исследования в группе, принимавших ведолизумаб и плацебо, отмечалась нормализация уровня СРБ.
Через 6 недель пациенты из любой когорты, ответившие на терапию ведолизумабом, были включены в исследование, направленное на изучение длительности поддерживающей терапии и принимали препарат каждые 8 недель (154 пациента), каждые 4 недели (n=154) или плацебо (n=153).
На 52 неделе в стадии клинической ремиссии находились 39,0% пациентов (60 из 154) получавших ведолизумаб каждые 8 недель, 36,4% (56 из 154) у которых введение препарата проводилось каждые 4 недели, и 21,6% (33 из 153), получавших плацебо.
На 52 неделе число пациентов, у которых был клинический ответ, оцененный по CDAI score и клиническая ремиссия без применения глюкокортикостероидов, было значительно больше в группе, принимавших ведолизумаб каждый 4 или 8 недель по сравнению с группой плацебо, тогда как число пациентов с продолжительным периодом ремиссии было практически одинаковым во всех группах.
Безопасность
В течение исследования назофарингит был диагностирован чаще у пациентов, принимавших ведолизумаб (12,3%), в то же время головная боль и боль в животе встречались чаще в группе плацебо.
Применение ведолизумаба по сравнению с плацебо было ассоциировано с большим риском развития инфекций – 44,1% и 40,2% и серьезных инфекции – 5,5% и 3,0% соответственно.
В течение первых 6 недель исследования у одной из пациенток, получавшей ведолизумаб, был диагностирован рак молочной железы.
Во время исследования по изучению эффективности поддерживающей терапии в группе пациентов, принимавших ведолизумаб, были диагностированы по одному случаю развития: туберкулеза, карциноидной опухоли аппендикулярного отростка, плоскоклеточного и базально-клеточного рака кожи. В группе пациентов, принимавших плацебо был зафиксирован один случай развития пограничной опухоли яичника.
Частота развития серьезных побочных эффектов была выше у пациентов, принимавших ведолизумаб (24,4%), чем при применении плацебо (15.3%).
За весь период исследования было зафиксировано пять смертей: четыре среди пациентов, принимавших ведолизумаб (причины: сепсис, преднамеренное употребление высокой дозы препаратов, миокардит и септический шок) и одна в группе плацебо - бронхопневмония.
За все время проведения исследования лишь у одного пациента развилась сильная местная реакция на внутривенное введение ведолизумаба, по причине которой, он был исключён из дальнейшего исследования.
За весь период исследования на введение ведолизумаба не зафиксировано ни одного случая анафилактического шока.
Заключение
Через 6 недель пациенты с активной БК, получавшие ведолизумаб, в большем проценте случаев находились в стадии клинической ремиссии по сравнению с пациентами из группы плацебо, однако, существенных различий в оценке симптомов пациентов по шкале CDAI получено не было. Пациенты, ответившие на инициирующую терапию ведолизумабом, через 52 недели чаще находились в стадии клинической ремиссии по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Побочные эффекты при использовании ведолизумаба встречались чаще чем в группе плацебо.
Источник: William J. Sandborn, M.D., Brian G. Feagan, M.D., Paul Rutgeerts, M.D., Ph.D., Stephen Hanauer, M.D., Jean-Frédéric Colombel, M.D., Bruce E. Sands, M.D., Milan Lukas, M.D., Ph.D., Richard N. Fedorak, M.D., Scott Lee, M.D., Brian Bressler, M.D., Irving Fox, M.D., Maria Rosario, Ph.D., Serap Sankoh, Ph.D., Jing Xu, Ph.D., Kristin Stephens, B.A., Catherine Milch, M.D., and Asit Parikh, M.D., Ph.D. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med 2013; 369:711-721August 22, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215739.