Актуальность
Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1) — мультисистемное генетическое заболевание, характеризующееся предрасположенностью к развитию опухолей. При этом сосудистые проявления NF1, в том числе поражения кожи, изучены значительно меньше.
Отдельные случаи возникновения вишневидных ангиом у пациентов с NF1 описывались ранее, однако их распространенность и молекулярные механизмы развития оставались неизвестными.
Целью исследования было оценить связь между NF1 и вишневидными ангиомами, а также изучить гистопатологические, клеточные и генетические механизмы развития вишневидных ангиом, ассоциированных с NF1.
Дизайн исследования
Выполнено проспективное эпидемиологическое исследование во Французском национальном центре нейрофиброматозов (отделение дерматологии университетской больницы Анри-Мондор, Кретей, Франция) в период с октября 2020 года по март 2021 года с последующим гистопатологическим, геномным и молекулярным анализом.
В эпидемиологический анализ включали лиц в возрасте 15 лет и старше с подтвержденным диагнозом NF1 и контрольную группу без NF1.
Исследователи оценивали распространенность вишневидных ангиом и их гистопатологические характеристики, наличие соматических мутаций NF1 по механизму «второго удара», сопутствующих онкогенных вариантов, клеточную локализацию утраты функции NF1, а также активацию сигнального пути RAS–MAPK (семейство белков RAS — митоген-активируемые протеинкиназы).
Результаты
- В исследовании приняли участие 259 человек, из них 125 (48,3%) женщин. В группу NF1 вошли 102 пациента с медианой возраста 34 года, а в контрольную группу — 157 человек с медианой возраста 40 лет.
- Вишневидные ангиомы встречались значительно чаще у пациентов с NF1, чем в контрольной группе: 48% против 18%. Наличие NF1 было ассоциировано с более чем четырехкратным повышением вероятности выявления вишневидных ангиом (отношение шансов 4,26; 95% ДИ 2,44–7,56). Кроме того, у пациентов с NF1 ангиомы появлялись в более молодом возрасте. Ассоциация сохранялась после поправки на возраст и пол.
- Соматические мутации NF1 по механизму «второго удара», приводящие к потере функции гена, были обнаружены в 26 из 39 (67%) исследованных вишневидных ангиом у пациентов с NF1 и не были выявлены в ангиомах контрольной группы. Эти результаты свидетельствуют о биаллельной инактивации NF1 как одном из механизмов формирования сосудистых поражений.
- Геномное профилирование также выявило дополнительные активирующие онкогенные варианты, наиболее часто — в гене GNAQ.
- Клеточное секвенирование показало, что соматические мутации NF1 преимущественно локализовались в эндотелиальных клетках и телоцитах, причем наиболее высокая частота мутантного аллеля наблюдалась в эндотелиальных клетках.
- Иммунофлуоресцентный анализ продемонстрировал усиленное фосфорилирование ERK (внеклеточной сигнал-регулируемой киназы), что свидетельствует об активации сигнального пути RAS–MAPK в этих сосудистых клетках.
Заключение
Вишневидные ангиомы являются частым и ранее недостаточно распознанным сосудистым проявлением нейрофиброматоза 1-го типа. У пациентов с NF1 они встречаются значительно чаще и появляются в более молодом возрасте, чем у лиц без NF1.
Полученные молекулярные данные указывают, что развитие этих ангиом связано с соматической инактивацией второй копии гена NF1 преимущественно в эндотелиальных клетках и последующей активацией сигнального пути RAS–MAPK.
Источник: Fertitta L, Pasmant E, Bergqvist C, et al. Cherry Angiomas in Individuals With Neurofibromatosis Type 1. JAMA Dermatol. Published online August 19, 2026. doi:10.1001/jamadermatol.2026.2933.