Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Профессор Кузнецов расскажет о влиянии статина на динамику маркеров системного воспаления эндотелиальной функции у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Григорий Эдуардович Кузнецов, профессор, доктор медицинских наук:
– Разрешите представить клиническое исследование, которое было проведено в Оренбургской медицинской академии на базе городской клинической больницы имени Пирогова. Дело в том, что, несмотря на достигнутые успехи медикаментозной терапией больных с ХСН, применяя современные препараты, прогноз остается достаточно тяжелым у этих пациентов. К тому же выявлены новые сведения о патогенезе хронической сердечной недостаточности, новые звенья патогенеза выявлены, в частности, активация системы цитокинов, выявлены значения эндотелиальной дисфункции в развитии прогрессирования хронической сердечной недостаточности, сердечно-сосудистого ремоделирования, что усугубляет состояние пациентов, и наши пациенты активно движутся по сердечно-сосудистому континууму. Таким образом, указанные обстоятельства, во-первых, расширяют спектр терапевтического воздействия, это раз, а во-вторых, появляются новые аспекты оценки эффективности терапии у данных пациентов.
Достаточно уже давно известно, что ряд активно применяемых препаратов для лечения ХСН обладает дополнительными эффектами. Так, антицитокиновый эффект был обнаружен у ингибиторов АПФ, у бета-блокаторов. В общем-то, все препараты, которые используются для лечения больных с ХСН, обладают дополнительными эффектами, однако не все они входят в группу А, то есть в уровень доказательности А, по современным национальным рекомендациям. Так, например, антагонисты кальция обладают достаточно выработанными дополнительными эффектами в отношении NO-синтазы, улучшения эндотелиальной функции. Однако антагонисты кальция не входят в группу А для лечения пациентов с ХСН. Плейотропные эффекты статинов достаточно многочисленны и давно известны. Принято считать, что эти эффекты являются, так сказать, класс-эффектами. Однако сами статины достаточно разнятся между собой и по активности снижения уровня липидов в крови, по жирорастворимости и так далее.
Таким образом, так называемый класс-эффект статинов может оказаться достаточно эфемерным, что было, кстати, доказано в отношении бета-блокаторов, когда оказалось, что не все бета-блокаторы улучшают прогноз пациентов с ХСН, а только определенные препараты. Таким образом, дальнейшее изучение эффективности применения статинов, различных статинов при хронической сердечной недостаточности, с учетом новых аспектов патогенеза данного заболевания, нам представляется актуальным. Таким образом, целью нашего исследования было определить уровень провоспалительных цитокинов в крови, их взаимосвязь с эндотелиальной дисфункцией, их степень взаимодействия с параметрами ремоделирования левого желудочка пациентов, и влияние розувастатина на указанные параметры.
Нами обследовано около 100 пациентов. Все пациенты имели хроническую сердечную недостаточность, все пациенты перенесли инфаркт миокарда, и я здесь не указал на слайде, но я хочу сейчас сказать это в эфире, что все пациенты длительное время, как это ни парадоксально звучит, во втором десятилетии 21 века, все пациенты длительное время не принимали статины по различным причинам. Если останется время, я отвечу на этот вопрос, мы, конечно, этим заинтересовались. Методы обследования включали, естественно, ЭХО-кардиографию как основной метод. Помимо этого, исследовались дополнительные показатели, комплексные показатели, такие, как уровень систолического миокардиального стресса, и показатели удельной контрактильности миокарда, то есть фракция выброса, отнесенная к уровню миокардиального стресса, то есть к уровню постнагрузки на миокард при данной структурно геометрической и функциональной модели сердца у данного пациента.
Уровень интерлейкинов мы исследовали методом иммуноферментного анализа. Учитывая, что даже уровень лейкоцитов достаточно сильно колеблется у жителей различных регионов, поэтому мы определили нормальный уровень у наших людей путем обследования здорового контингента и определили вот следующие уровни интерлейкина ИЛ-6 и ФНО-α в крови у людей, и на него мы ориентировались. Исследование эндотелиальной функции проводилось теперь, наверное, уже стандартной методикой для таких исследований, по методике Целермайера с использованием ультразвука высокого разрешения. Здесь для примера приведена картинка, как выглядит плечевая артерия в момент проведения данной пробы.
Используя современную классификацию, принятую у нас в стране, мы разделили исследуемый контингент пациентов на две большие группы – это пациенты с адаптивным ремоделированием и пациенты с дезадаптивным ремоделированием левого желудочка. Эти критерии даны в современной классификации хронической сердечной недостаточности, принятой у нас в стране Обществом специалистов по сердечной недостаточности. На данном слайде представлено распределение пациентов по группам, в зависимости от выраженности ремоделирования левого желудочка. Это пациенты с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием левого желудочка.
При исследовании нами обнаружено, что комплексный показатель удельной контрактильности фракции выброса, отнесенной к уровню миокардиального стресса, достаточно тесно и достоверно коррелирует с уровнем эндотелиальной функции или эндотелиальной дисфункции у наших пациентов. Мы также обнаружили корреляцию данного показателя с уровнем интерлейкина-6, этот уровень корреляции был средним, но достоверным. И также мы обнаружили изменение, вернее, корреляцию эндотелий-зависимой вазодилатации с уровнем интерлейкина-6 в крови наших пациентов. При исследовании непосредственно уровней указанных цитокинов в крови было обнаружено, что группа, имеющая адаптивное ремоделирование, это красный столбец, имеет такой же уровень интерлейкина-6 в крови, как и здоровые люди. В то же время пациенты, серый столбец, пациенты с дезадаптивным ремоделированием имеют значительное повышение данного уровня цитокина. ФНО-α, группа 1, имела выше, чем у здоровых лиц, ну и в разы было увеличено содержание фактора некроза опухоли-α у пациентов с дезадаптивным ремоделированием левого желудочка. А эти данные говорят о некотором скачкообразном, скажем так, изменении уровня цитокинов в крови при переходе из адаптивного в дезадаптивное ремоделирование.
Состояние эндотелиальной функции пациентов с ХСН также показало выраженное нарушение эндотелиальной функции у пациентов с дезадаптивным ремоделированием левого желудочка. Нами назначалось лечение в виде розувастатина, 20 миллиграмм ежедневно в течение 3 месяцев. Естественно, попутно пациенты принимали все препараты, рекомендованные для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в зависимости от степени выраженности, с применением тех или иных препаратов. В результате мы получили следующие данные. Мы получили, что через 3 месяца от начала лечения розувастатином в дозе 20 миллиграмм в сутки отмечалась нормализация уровня интерлейкина-6 у пациентов с дезадаптивным ремоделированием левого желудочка. Уровень интерлейкина-6 у пациентов с адаптивным ремоделированием левого желудочка оставался примерно на том же уровне, он не был повышен. Таким образом, на мой взгляд, отсутствие роста уровня интерлейкина-6 – это тоже положительный момент, поскольку это приводит к стагнации, скажем, процесса ремоделирования, к стагнации прогрессирования сердечной недостаточности.
Что касается уровня фактора некроза опухоли-α, мы отметили через три месяца после окончания лечения значительное снижение это в группе дезадаптивного ремоделирования, хотя и не нормализацию данного показателя, и нормализацию данного показателя в группе с адаптивным ремоделированием левого желудочка. То есть это пациенты, первая, вторая А-стадия по современной классификации. Эндотелий-зависимая вазодилатация менялась также в положительную сторону, то есть улучшалась функция эндотелия. И даже у пациентов с дезадаптивным ремоделированием мы обнаруживали достаточно выраженный вазодилатирующий эффект в ответ на проведение пробы, и не нашли статистической разницы между этими двумя группами. Естественно, мы не могли не оценить гиполипидемический эффект данного препарата. Мы оценивали его отдельно по группам, поскольку выяснилось, что группа А имеет достоверно несколько выше уровень холестерина, и в итоге через три месяца после начала лечения розувастатином мы отмечаем, что большинство пациентов достигли уровня липопротеидов очень низкой плотности – 2,5, хотя и не все.
В общей сложности, если взять всех пациентов, где-то 62% пациентов достигли через 3 месяца от начала лечения на дозе розувастатина, препарат производства «Гедеон Рихтер», уровня 2,5 миллимоль на литр липопротеидов очень низкой плотности через 3 месяца. Таким образом, на основании наших исследований можно сделать вывод о том, что переход в дезадаптивную фазу ремоделирования левого желудочка у пациентов с ХСН сопровождается достаточно резким подъемом уровня провоспалительных цитокинов в крови. Имеется достоверная корреляция между уровнем цитокинов в крови и показателями ремоделирования левого желудочка и показателями, характеризующими эндотелиальную функцию. И терапия розувастатином приводит к реверсии указанных нарушений функции эндотелия, снижению уровня провоспалительных цитокинов. И также в выводах мы не отметили, но хотелось бы сказать на словах, имела место и положительная клиническая динамика у наших пациентов.
Разрешите мне объяснить один момент. Я сказал, что практически все пациенты… не практически, а все пациенты не получали статины на момент включения в исследование. Это, конечно, нас заинтересовало, и мы, поднимая документацию этих пациентов, видели, что на самом деле статины были назначены, к чести наших врачей, то есть и в выписках из историй болезней, и из амбулаторных карт было видно, что статины назначены. Почему же пациенты не принимали статины? В беседах выяснилось, что они попросту не были мотивированы, они попросту не знали, зачем нужны им статины. Потому что объяснения со стороны врачей звучали в виде одной фразы: «Это таблетка от холестерина». Мы смотивировали этих пациентов, объяснили им пользу приема статинов, особенно у больных с ишемической болезнью сердца.