Возможности коррекции нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом

Цель обзора. Описать возможности воздействия на атерогенную дислипидемию у больных с метаболическим синдромом.

Последние данные литературы. Метаболический синдром (МС) играет значимую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующие позиции среди причин смерти людей трудоспособного возраста. Среди больных с МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3–4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза выше, риск развития ишемического инсульта в 2 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений. Атерогенная дислипидемия представляет собой не только модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза, но и одно из основных звеньев «порочного круга» МС. Поэтому главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений у больных с МС представляется дислипидемия. Известно, что только достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией всех компонентов МС может гарантировать снижение сердечно-сосудистого риска. В настоящее время в арсенале врача-интерниста достаточно широкий спектр гиполипидемических средств. В статье рассматриваются немедикаментозные и медикаментозные подходы к лечению нарушений липидного обмена. Перспективным представляется применение комбинированной липидкорригирующей терапии.

Заключение. Своевременное выявление МС имеет большое клиническое и прогностическое значение, поскольку данное состояние при адекватной терапии потенциально обратимо. Одной из важнейших задач в лечении атерогенной дислипидемии в рамках МС служит достижение целевых уровней липидов путём изменения образа жизни и применения гиполипидемической терапии.

Ещё в прошлом столетии известные клиницисты объединяли повышение артериального давления (АД), избыточную массу тела, повышение уровня глюкозы и нарушения липидного обмена в звенья одной цепи, предполагая, что в основе всех этих нарушений лежит единый процесс. Каждая его составляющая представляет собой, по сути, модифицируемый фактор риска развития атеросклероза, а наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром - метаболический. Компоненты метаболического синдрома по своей клинической масштабности уже давно вышли за рамки понятия «синдром», однако до сих пор не найдена формулировка нозологии, способной объединить все его составляющие.

Метаболический синдром (МС) в последние годы стал центром дискуссий среди врачей многих специальностей: кардиологов, эндокринологов, гастроэнтерологов, гинекологов и др. Повышенное внимание к данной проблеме обусловлено, прежде всего, нарастающей распространённостью МС. За последние 15 лет было проведено более 20 эпидемиологических исследований, посвященных распространенности МС. Мета-анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения МС выявляется от 10% в Китае до 24% в США. Эксперты ВОЗ назвали МС пандемией XXI века, и в ближайшие 25 лет прогнозируют увеличение темпов роста МС на 50% [1, 2].

Одним из важных аргументов изучения МС служит его атерогенный потенциал. Согласно данным скандинавского исследования KIHD (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study) продолжительностью 11 лет, среди больных с МС риск развития ИБС оказался в 3–4 раза выше, смертность от ИБС в 3 раза выше по сравнению с пациентами без метаболических нарушений [3]. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано, что у лиц с МС инциденты развития ишемического инсульта были в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой [4]. Таким образом, актуальность проблемы обусловлена, прежде всего, тем, что МС играет значимую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующие позиции среди причин смерти людей трудоспособного возраста [5-8]. Своевременное выявление МС имеет большое клиническое и прогностическое значение, поскольку данное состояние при адекватной терапии потенциально обратимо.

Нарушения липидного обмена служат важной причиной развития атеросклероза и его клинических осложнений. Дислипидемия в тоже время представляет собой модифицируемый фактор риска и одно из основных звеньев «порочного круга» МС. Поэтому главной «мишенью» в комплексе мер, направленных на максимальное снижение риска развития ССЗ и их осложнений у больных с МС, представляется атерогенная дислипидемия. Целью проводимой терапии должно быть достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией всех компонентов МС, что может гарантировать снижение сердечно-сосудистого риска. Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза ВНОК в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ, представлены в табл. 1 [9].

Таблица 1. Оптимальные значения липидных параметров плазмы для больных с документированным атеросклерозом, лиц высокого и очень высокого риска осложнений атеросклероза, пациентов с сахарным диабетом 2 типа

ОХС – общий холестерин
ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности
ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности
ТГ – триглицериды

Первым шагом в лечении нарушений липидного обмена должны быть немедикаментозные методы: диета, физические нагрузки, отказ от курения и алкоголя. Изменение образа жизни благотворно влияет на липидный спектр: на каждый 1кг снижения массы тела концентрация общего холестерина (ОХС) снижается на 0,05 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – на 0,02 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) – на 0,015 ммоль/л, а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повышается на 0,009 ммоль/л [10]. Снижение веса на 5,6кг снижает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена – развитие сахарного диабета 2 типа у больных с нарушением толерантности к глюкозе [11-13].

Основная цель диеты при дислипидемии – снижение уровня атерогенных липидов в крови при сохранении физиологической полноценности пищевого рациона. В настоящее время существует огромное количество диетических рекомендаций. Многие пациенты под словом «диета» подразумевают голодание и стремятся как можно быстрее сбросить лишний вес данным способом. Основным аргументом противников данного способа снижения массы тела служит рикошетный набор веса, наступающий после его окончания. Однако не стоит забывать и о том, что голодание может усугублять течение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у больных с МС [14].

Основные принципы диетотерапии при наличии атерогенной дислипидемии у больных с МС включают:

• общий энергетический расклад принимаемой пищи с учётом рекомендаций, представленных ниже: белки - 15%, жиры - 30%, сложные углеводы – 55% общей калорийности;
• количество жира (включая растительные жиры), содержащегося во всех потребляемых в течение суток продуктах < 30%, доля насыщенных жиров < 7%;
• поступление холестерина с пищей в сутки < 200 мг;
• разнообразные свежие продукты и овощи более 400 г/сут;
• мясные продукты с высоким содержанием жира целесообразно заменять бобовыми, рыбой, птицей;
• молоко и молочные продукты с низким содержанием жира и соли (кефир, сыр, йогурт) – ежедневно;
• углеводы 55% (преимущественное употребление сложных углеводов, содержащихся в овощах, фруктах, цельнозерновых);
• сахар < 10%;
• соль 2-5 г/день;
• омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 1-2% - содержатся в жирной морской рыбе (лосось, тунец, скумбрия) не реже 2 раз в неделю;
• добавление в пищевой рацион растительных станолов (не менее 3г в день), которые благодаря уменьшению абсорбции холестерина позволяют снизить уровень ОХС в плазме крови на 10%, а в сочетании с диетой – на 15% [15].
• Клетчатка более 25г/сут; прием дополнительных 14г клетчатки ассоциируется с 10 % снижением общей калорийности и потерей веса на 1,9кг за 4 месяца [16-20].

Следует помнить, что даже строгое соблюдение диеты, которое, безусловно, необходимо, позволяет снизить уровень ОХС не более чем на 10%.

Залогом успеха немедикаментозных мер служат регулярные дозированные физические нагрузки с периодичностью не менее 30-45 мин 4-5 раз в неделю. Увеличение физической активности является высокоэффективным методом лечения абдоминального ожирения (АО), нарушений липидного обмена, способствует значительному уменьшению инсулинорезистентности (ИР) [18, 21-23]. Основную часть физической активности должны составлять аэробные нагрузки (кардиотренировки: ходьба, плавание, велосипед, спортивные танцы, лыжи, занятия на тренажерах «бегущая дорожка» и др.), поскольку особенностью главной мышцы организма – сердца - является постоянный полностью аэробный обмен. Положительный эффект аэробных физических нагрузок состоит в повышении функциональных резервов сердечно-сосудистой и дыхательной систем, в нормализации АД и массы тела, улучшении углеводного обмена, увеличении ЛПВП и снижении ЛПНП и триглицеридов [24, 25].

В настоящее время вред курения неоспорим. Курение в 3,5 раза повышает риск развития инсульта, приводит к прогрессированию атеросклероза. Доказано, что курение является независимым фактором риска развития и прогрессирования ССЗ, а также фактором риска внезапной смерти [26, 27]. Так, выкуривание одной сигареты вызывает повышение АД на 8-10мм рт.ст. минимум на 15 минут. Кроме того, курение снижает эффективность антигипертензивной терапии. В зарубежной литературе имеются данные отрицательного воздействия курения на липидный спектр, степень АО, степень ИР, что в целом демонстрирует более тяжёлое течение болезни у курящих в сравнении с некурящими больными с МС [28, 29]. Установлен вред не только активного, но и пассивного курения, поэтому отказ или сокращение курения должны быть неотъемлемой мерой профилактики и лечения больных с МС.

Как известно, потребление алкоголя в безопасных для здоровья дозах (не более 30г чистого алкоголя в сутки для мужчин и 20г для женщин) способствует уменьшению смертности от ССЗ преимущественно за счёт повышения уровня ХС ЛПВП. Злоупотребление алкоголем у больных с МС, помимо общеизвестного вреда, способно оказать выраженное отрицательное действие: во-первых, усугубить течение НАЖБП; во-вторых, может спровоцировать миопатию или рабдомиолиз у пациентов, принимающих статины. Поэтому целесообразно рекомендовать отказ даже от умеренных доз алкоголя [16].

При недостаточной эффективности немедикаментозных мер, а также у лиц с высоким и очень высоким риском смертельного исхода от ССЗ необходимо начинать медикаментозную терапию. За последние 20 лет арсенал липидкорригирующих средств увеличился и в наши дни представлен следующими классами препаратов:

• Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины);
• Производные фиброевой кислоты (фибраты);
• Ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб);
• Секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы);
• Никотиновая кислота (ниацин);
• Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (?-3 ПНЖК).

Для лечения атерогенной дислипидемии «золотым стандартом» во всём мире служит высокоэффективный класс препаратов, полностью подавляющий гидрокси-метилглутарил-КоА редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу) – статины [30]. Основной механизм действия статинов заключается в умеренном снижении содержания ОХС в клетках печени за счет обратимого подавления ключевого фермента синтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазы, что приводит к увеличению количества рецепторов для ЛПНП и повышению выведения их из кровотока. В зависимости от дозы и химической структуры статины снижают уровень ОХС на 22–48% и ХС ЛПНП на 27–60%. В зависимости от исходной концентрации ТГ снижаются на 10–30%, тогда как уровень ХС ЛПВП увеличивается на 6–12%. Наряду с гиполипидемическим действием, статины обладают плейотропными эффектами. В экспериментальных исследованиях было показано, что статины способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки за счет уменьшения объема липидного ядра, укрепления её оболочки и улучшения локальной функции эндотелия. Существует мнение, что плейотропные эффекты статинов наступают при снижении ХС ЛПНП на 25% [31, 32].

Многочисленные клинические исследования (4S, CARE, PROSPER, LIPID, WOSCOPS, AF CAPS/TexCAPS, HPS, CARDS, AVERT, MIRACL, REVERSAL и др.) доказали высокую эффективность статинов при атерогенной дислипидемии в аспекте снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений, в том числе снижения риска преждевременной смерти у больных с клиническими проявлениями атеросклероза [9, 33].

Результаты эпохального исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) в значительной мере способствовали развитию препаратов статинов как класса.

Это было самое первое длительное плацебо-контролируемое исследование с использованием симвастатина (использовался препарат “Зокор”) 20–40 мг/сут, в котором участвовало 4444 человека с ИБС. В этой работе впервые изучалось влияние лечения симвастатином на сердечно-сосудистую и общую смертность. Исследуемая популяция – больные ИБС после инфаркта миокарда в анамнезе, в возрасте 35–70 лет, с исходным уровнем ОХС 213–309 мг/дл. Снижение уровня ХС ЛПНП за 5 лет наблюдения составило 36%, что привело к снижению общей смертности на 30% (p=0,0003). Возможность существенно снижать сердечно-сосудистую смертность (по результатам исследования на 42%) развеяла сомнения о необходимости гиполипидемической терапии у больных ИБС с целью профилактики ее осложнений, и ответило на многие вопросы по безопасности такого лечения [34].

Самое крупное исследование последнего времени - HPS (Heart Protection Study), в котором участвовало 20 536 пациентов (50% больных принимали симвастатин -использовался препарат “Зокор”, 50% – плацебо). По основным результатам HPS, прием cимвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет позволил достоверно снизить сердечно-сосудистую смертность на 17%, частоту любого большого сердечно-сосудистого осложнения на 24% (p<0,0001) и общую смертность на 13% (p=0,0003). Среди сердечно-сосудистых причин смерти наибольшая польза от лечения симвастатином была получена при снижении комбинированной конечной точки (риск первого нефатального инфаркта и внезапной смерти) на 27% (p<0,0001). Терапия симвастатином оказала существенное влияние на частоту фатального и нефатального инсульта независимо от этиологии (-25%) и необходимость операций реваскуляризации (-24%). Впервые было показано, что снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л связано со снижением общей смертности, как в первичной, так и вторичной профилактике ИБС и эта польза не зависит от пола, возраста, исходных значений липидов и степени снижения ХС ЛПНП. Впервые в проспективном исследовании была убедительно показана клиническая польза применения симвастатина у больных с АГ, СД 2 типа и экстракоронарным атеросклерозом [35, 36].

На липидный профиль благоприятно влияют и фибраты – агонисты подкласса ядерных рецепторов - PPARs-?, внутриклеточных компонентов, содержащих набор ферментов, активация которых интенсифицирует процессы в ядре клетки, регулирующие синтез апобелков, окисление жирных кислот. Реализация этих механизмов активизирует печёночную липопротеидлипазу, ферменты, регулирующие гидролиз хиломикронов, ЛПОНП, ЛППП. Фибраты снижают уровни ТГ на 30-50%, ХС ЛПНП на 10-15% и повышают концентрацию ХС ЛПВП на 10-20% [37]. Дериваты фиброевой кислоты достаточно хорошо изучены в контролируемых клинических исследованиях. В исследовании WHO Cooperative Trial on Primary Prevention 10 627 мужчин в возрасте 30-59 лет без признаков ИБС были рандомизированы на прием клофибрата 1,6г в день или плацебо в течение 5 лет. Снижение уровня ОХС в плазме крови в группе больных, получавших клофибрат, составило 8%, что сопровождалось достоверным снижением количества нефатальных инфарктов на 25% (p<0,05) [38].

В другом исследовании по первичной профилактике HHS (Helsinki Heart Study) был использован другой фибрат - гемфиброзил 1200 мг/сут, который был назначен в суточной дозе 1200 мг мужчинам 40-55 лет с различными типами дислипидемий [39]. Количество инфарктов миокарда в группе гемфиброзила снизилось на 35% (p<0,02); общая смертность в группах была одинаковой.

В исследовании по вторичной профилактике VA-HIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) проверяли гипотезу о снижении коронарных событий у мужчин с документированной ИБС и низким уровнем ХС ЛПВП при повышении уровня ХС ЛПВП и снижении ТГ. [40]. В исследование были включены 2531 пациент со средним уровнем ХС ЛПВП 0,8 ммоль/л, которые получали гемфиброзил 1200 мг в сутки или плацебо в течение 5 лет. Первичными конечными точками в VA-HIT были количество нефатальных ИМ и сердечно-сосудистая смертность. Уровень ТГ в ходе исследования был снижен на 31%, ОХС - на 4%, уровень ХС ЛПВП достоверно увеличился на 6%, концентрация ХС ЛПНП достоверно не изменилась. К концу исследования отмечено достоверное снижение количества сердечно-сосудистых смертей, нефатальных ИМ и инсультов (комбинированная конечная точка) на 24% (p<0,001).

Результаты многоцентрового рандомизированного исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering Diabetes Study) по применению фенофибрата у больных СД 2 типа в течение 5 лет показали, что препарат уменьшает число микрососудистых осложнений. В частности, было зарегистрировано достоверное снижение необходимости лазерной терапии на 30%, нетравматических ампутаций нижних конечностей на 38% и снижение прогрессирования альбуминурии в группе лечения фенофибратом [41]. Согласно основным результатам исследования при лечении фенофибратом не было достигнуто достоверного снижения нефатального ИМ и сердечно-сосудистой смертности (относительный риск 11%, p=0,16). Однако с учетом активного назначения статинов в обеих группах в ходе исследования при вторичном анализе было установлено достоверное снижение общего количества кардиоваскулярных событий на 15%(p=0,01).

Ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб) – новый класс гиполипидемических средств. Основным местом действия является ворсинчатый эпителий тонкой кишки: глюкуронид эзетимиба, локализуясь на поверхности энтероцита, блокирует специфический белок Ньюмана-Пика 1 (белок способствует транспорту холестерина из просвета кишки). Предварительные результаты, проведенные в России и за рубежом показывают, что при монотерапии эзетимиб в дозе 10мг/сут снижает уровень ХС ЛПНП на 17-19%, повышает содержание ХС ЛПВП на 1,5%. Однако, основная сфера применения эзетимиба – комбинированная терапия с невысокими дозами различных статинов [42]. Исследование Двух Столиц, проведенное в нашей стране, показало, что добавление эзетимиба в дозе 10мг/сут к любому из статинов даёт дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 20-30% по сравнению с монотерапией статинами [16, 43].

Недавно завершены исследования ENHANCE и SEAS, изучавшие комбинацию эзетимиба и симвастатина. В исследовании ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia enhances atherosclerosis regression) у 720 больных с семейной гиперхолестеринемией сравнивали два режима гиполипидемической терапии: симвастатин 80мг (монотерапия) против комбинации эзетимиба 10мг с симвастатином 80мг. К концу исследования достоверной разницы по толщине комплекса интима-медиа между исследуемыми группами получено не было. Однако отмечено достоверно большее снижение уровня ХС ЛПНП в группе больных, получавших комбинацию препаратов, в связи с чем, в январе 2009 года Food and Drug Administration (FDA, USA) опубликовало официальное заявление по анализу безопасности данного исследования. В настоящее время продолжается исследование IMPROVE-IT, изучающее комбинацию симвастатина и эзетимиба в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

В исследовании SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) основной гипотезой работы было изучение влияния комбинированной терапии (эзетимиб 10мг и симвастатин 40мг) по сравнению с плацебо на количество больших коронарных событий в течение 4-х лет у 1873 больных с аортальным стенозом. Комбинация эзетимиба и симвастатина позволила добиться снижения уровня ХС ЛПНП на 61% (абсолютное снижение на 2 ммоль) [9].

К настоящему времени имеются лишь единичные данные по эффективности и безопасности эзетимиба в комбинации с фибратами. Необходимы дальнейшие клинические исследования эзетимиба и вариантов его комбинации с другими препаратами, нормализующими липидный обмен.

Секвестранты желчных кислот (ионно-обменные смолы) используются в качестве гиполипидемических средств уже более 30 лет. Ионно-обменные смолы – сложные полимерные соединения – связывают желчные кислоты, содержащие холестерин, в просвете тонкой кишки и усиливают их экскрецию с фекалиями. В результате развивается дефицит холестерина, для компенсации которого увеличивается количество мембранных рецепторов к ЛПНП, обеспечивающих дополнительный клиренс ХС ЛПНП из плазмы крови. Представителями смол являются холестирамин, колестипол и колесевелам. Эти препараты показаны больным с IIа типом гиперлипидемии. В настоящее время проходит клиническое исследование CHIPS (Controling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke) с применением колесевелама в комбинированной терапии со статинами или эзетимибом [16]. Секвестранты желчных кислот в России в настоящее время не зарегистрированы.

Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В, однако в высоких дозах (3-5 г/сут.) она обладает гиполипидемическим действием. Никотиновая кислота снижает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани, создавая их дефицит в плазме. В длительном исследовании CDP (Coronary Drug Project) было показано, что только в группе больных, принимавших никотиновую кислоту, в отдаленном периоде смертность от всех причин была на 11% ниже по сравнению с группой плацебо (исследование проходило в тот период, когда статины ещё не вошли в клиническую практику). Никотиновая кислота увеличивает ЛПВП на 20–30%, снижает уровень ТГ на 40–50% и ЛПНП на 20–30%, и считается эффективным препаратом для повышения уровня ЛПВП [44].

Рандомизированное исследование HATS (HDL – Atherosclerosis Treatment Study) показало эффективность комбинированной терапии ниацином замедленного высвобождения 2-4г с симвастатином 10-20мг в сутки в течение 3 лет в снижении риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости в операциях реваскуляризации. В настоящее время никотиновая кислота не нашла широкого применения в медицине ввиду многих противопоказаний, предостережений. Пациентам с МС, страдающих СД 2 типа, назначение ниацина нежелательно. Следует отметить, что на сегодняшний день убедительных данных о применении комбинации статинов с никотиновой кислотой недостаточно для того, чтобы рекомендовать её в клинической практике.

Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (O-3 ПНЖК) в больших дозах (2-4 г/ сутки) применяют для лечения IIb - V фенотипов гиперлипидемии. В настоящее время в России зарегистрирован препарат Омакор, состоящий из высокоочищенных и высококонцентрированных ?-3 ПНЖК (около 90%). В 1997 году были опубликованы результаты исследования, свидетельствующие о том, что Омакор в дозе 2-4 г/сутки снижает уровень ТГ в крови на 45% (р<0,0001). В 1999 году результаты многоцентрового исследования GISSI - Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell,Infarcto miocardico Prevenzione) показали положительное влияние высокоочищенных ?-3 ПНЖК на клинические исходы у больных, перенесших инфаркт миокарда. Оказалось, что применение высокоочищенных O-3 ПНЖК (Омакор) в дозе 1000 мг/ день в сочетании со стандартной терапией достоверно снижает концентрацию ТГ на 4,6%, общую смертность на 21% и риск внезапной смерти на 45% у постинфарктных пациентов по сравнению с группой контроля [45].

В 2008 году закончилось рандомизированное плацебо-контролируемое исследование GISSI - HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza neH,Insufficienza Cardiaca Heart Failure Study) у больных с сердечной недостаточностью, которые получали 1г ?-3 ПНЖК (n=3494) или плацебо (n=3481) в дополнение к стандартной терапии в течение 3,9 лет. По результатам этого исследования было отмечено достоверное снижение общей смертности на 9% в группе пациентов, принимавших Омакор [9]. Необходимы дальнейшие исследования эффективности ?-3 ПНЖК, а пока пациентам необходимо рекомендовать употреблять 2-3 раза в неделю рыбу северных морей (скумбрия, тунец, лосось, палтус и т.д.).

Как видно, терапевтические возможности в борьбе с нарушениями липидного обмена у больных с МС достаточно широки. Конечно, самым назначаемым гиполипидемическим классом служат статины. Однако несмотря на большое количество крупных клинических исследований, доказавших высокую эффективность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сохраняется тенденция отсутствия адекватного лечения и профилактики ССЗ. Среди множества возможных причин недостаточного использования статинов основными служат: переоценка риска побочных эффектов и осложнений терапии статинами, формальное отношение врачей и больных к профилактике и лечению нарушений липидного обмена, а также недооценка эффективности использования статинов как средств профилактики и лечения атеросклероза и других ССЗ.

В настоящее время внимание исследователей привлекает новое направление в лечении атерогенной дислипидемии у больных с НАЖБП при МС – использование комбинации статинов и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). С одной стороны, назначение УДХК является патогенетически обоснованным при НАЖБП благодаря её цитопротективному, иммуномодулирующему и антиапоптотическому механизмам действия [46, 47, 48]. Известно, что применение УДХК при НАЖБП в дозе 10-15 мг/кг в сутки, длительностью 6 месяцев и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведёт к снижению активности трансаминаз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютмилтранспептидазы (ГГТ) и уменьшению выраженности стеатоза и воспаления по данным гистологического исследования печени [49, 50]. После нормализации активности трансаминаз на фоне приёма УДХК больному можно назначать статины.

С другой стороны, гипохолестеринемический механизм действия УДХК можно использовать в лечении дислипидемии у данной категории больных. В литературе имеются данные о том, что эффективность комбинации малых доз статинов и УДХК выше, чем использование удвоенной дозы статинов. В испанском исследовании при комбинированной терапии симвастатином 20мг/сут и УДХК 300мг/сут в течение 4 месяцев, по сравнению с монотерапией симвастатином 40мг/сут, было достигнуто более выраженное снижение уровня ЛПНП (р=0,0034). Аналогичный результат был получен в этом же исследовании в группе больных, принимавших аторвастатин в дозе 20мг/сут и УДХК 300мг/сут в течение 4 месяцев, по сравнению с монотерапией аторвастатином 40мг/сут (р=0,0037). [51].

На базе кафедры пропедевтики внутренних болезней и клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии имени В.Х. Василенко (заведующий кафедрой и директор клиники – академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) под руководством профессора О.М. Драпкиной была выполнена диссертационная работа, посвящённая изучению нарушений липидного обмена у больных с метаболическим синдромом, а также оценке эффективности и безопасности липидкорригирующей терапии. 77 пациентов с МС, учитывая цели и задачи проводимого исследования, после лабораторно-инструментального обследования были рандомизированы в 3 группы лечения:

• 1 – группа больных с дислипидемией, получавшая УДХК в дозе 1250мг в сутки (n=22),
• 2 – группа больных с дислипидемией, получавшая симвастатин 40-60мг в сутки (n=27),
• 3 – группа больных с дислипидемией и повышенным уровнем печёночных трансаминаз, получавшая симвастатин и УДХК (n=28).

Результаты этой работы продемонстрировали возможность назначать статины у больных с повышенным уровнем сывороточных трансаминаз в рамках НАЖБП при МС после курса УДХК, а самое главное, высокую эффективность комбинированной терапии атерогенной дислипидемии статинами и УДХК у больных с выраженным абдоминальным ожирением. При проведении сравнительного анализа влияния симвастатина, УДХК и их комбинации на липидный обмен статистически значимые изменения были обнаружены для следующих показателей липидного спектра: 1. уровень ОХС: при лечении комбинацией препаратов уже через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших симвастатин (р<0,05); 2. уровень ТГ: при лечении комбинацией препаратов через 6 месяцев выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших УДХК (р<0,05); 3. уровень ЛПНП: при лечении комбинацией препаратов через 3 месяца выявлено достоверно большее снижение в сравнении с группой больных, получавших симвастатин (р<0,05). [52]. Таким образом, комбинация статина и УДХК оправдана в лечении атерогенной дислипидемии у больных с МС.

Добиться значимого успеха в лечении МС возможно, только воздействуя на все его патогенетические звенья: АО, ИР, АГ. Интересно, что многие из препаратов, направленных на коррекцию основных компонентов МС благотворно влияют и на липидный обмен. Так, эффективный для лечения ожирения ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина – сибутрамин - продемонстрировал себя с положительной стороны во многих клинических исследованиях [53]. В 2004 году на 13 Европейском конгрессе по ожирению (Прага, Чешская республика, 26 мая 2004 года) были представлены данные о благоприятном влиянии препарата на липидный профиль [54]. Однако необходимо дальнейшее изучение влияния лекарственных средств для снижения массы тела на весь комплекс нарушений при МС.

Поскольку ключевую связующую роль между компонентами МС играет ИР, в качестве патогенетического лечения применяются препараты, улучшающие инсулиночувствительность тканей - инсулиносенситайзеры. Одним из препаратов выбора фармакотерапии МС является метформин, относящийся к группе бигуанидов. Основное действие метформина направлено на преодоление ИР на всех уровнях: в печени, в скелетной мускулатуре, в жировой ткани [55, 56]. Клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность метформина, в том числе и в отношении дислипидемии: он улучшает показатели липидного спектра (снижает ЛПНП, ЛПОНП, повышает ЛПВП). Уменьшение ИР на фоне применения метформина обуславливает эффективность его применения при НАЖБП, улучшая клинико-лабораторные и гистологические показатели [57].

Своевременная диагностика МС и правильное ведение пациента с использованием немедикаментозных и медикаментозных средств, направленных на все звенья патогенеза, позволит продлить жизнь и значительно улучшить её качество. Но только достижение целевых уровней липидов наряду с коррекцией других факторов может гарантировать значимое снижение сердечно-сосудистого риска. Сегодня в арсенале врача-интерниста имеется широкий спектр средств, улучшающих липидный обмен. Снижение высокого атерогенного потенциала МС позволит предотвратить развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Литература

1. Mamedov M, Suslonova N, Lisenkova I. et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross-sectional population study. Diabetic and Vascular Disease research. 2007; 4(1):46-47.
2. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic medicine. 2003; 20 (9):693-702.
3. Lakka H. M., Laaksonen D. E., Lakka T. A., Niskanen L. K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002; 4; 288 (21):2709–16.
4. Rodriquez-Colon S., Mo J., Duan Y. et al. Metabolic syndrome clusters and the risk of incident stroke: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Stroke. 2009; 40(1):200-5.
5. Cornier M.-A., Dabelea D., Hernandez T. L. et al. The Metabolic Syndrome. Endocr. Rev. 2008; 29(7):777-822.
6. Kohli P, Greenland P. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease. JAMA. 2006; 295:819–21.
7. Protopsaltis I., Korantzopoulos P. et al. Metabolic Syndrome and Its Components as Predictors of Ischemic Stroke in Type 2 Diabetic Patients Stroke. Stroke. 2008; 39(3):1036-8.
8. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Morris RW. Metabolic syndrome vs Framingham risk score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2005; 165:2644–50.
9. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 8(6):Приложение 3.
10. Долженко М.Н. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую коррекцию. Украинский Мед Журнал. 2007; 57(1):8-11.
11. Kelley D., et al. Relative effects of calorie restriction and weight loss in noninsulin-depended diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77:1287-93.
12. Klein S, Fontana L, et al. Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med. 2004; 350:2549-57.
13. Wing R, Blair E et al. Caloric restriction per se is a significant factor in improvements in glycemic control and insulin sensitivity during weight loss in obese NIDDM patients. Diabetes Care. 1994; 17:30-6.
14. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003; 3:2-7.
15. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Новые методы лечения дислипидемии. Российские медицинские вести. 2007; 2:18-25.
16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации III пересмотр 2007. ВНОК, секция атеросклероза. М., 2007; 44с.
17. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечно-сосудистые заболевания. Трудный пациент. 2006; 4 (8):43-8.
18. Chipkin S., Black S., Braun B. The balance between exercise and diet: impact on insulin sensitivity. Current Opinion in Endocrinology and Diabetes. 2005; 12:152-6.
19. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2003; 24:1601-10.
20. World Health Organisation. Diet, nutrition and the prevention chronic disease. Report of a Joint/FAO Expеrt Consultation. Geneva. WHO. 2003.
21. Ross R., Dagnone D., et al. Reduction in obesity and related co morbid conditions after diet-induced weight loss or exercise-induced weight loss in men: a randomized controlled trial. Ann Intern Med. 2000; 133:92-103.
22. Ross R., Yanssen I., et al. Exercise-induced reduction in obesity and insulinresistent in women: a randomised controlled trial. Obes Res. 2004; 12:789-98.
23. Ryan D. Risk and benefits of weight loss: challenges to obesity research. European Heart Journal Supplements (Supplement L). 2005; 7:27-31.
24. Корнеева О.Н. Регуляция чувствительности к инсулину: диета и физические нагрузки. Российские медицинские вести. 2007; 2:36-43.
25. Houmard J., Shaw C., Tanner C. Effect of short-term exercise training on insulin-stimulated PI 3-kinase activity in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 1999; 277:1055-60.
26. Bazzano L., He J. et al. Relationship between cigarette smoking and novel risk factors for cardiovascular disease in the United States. Ann Intern Med. 2003; 138(11):891-7.
27. Goldenberg I., Jonas M. et al. Current smoking, smoking cessation, and the risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease. Arch Intern Med. 2003; 163(19):2301-5.
28. Berlin I. Smoking-induced metabolic disorders: a review. Diabetes Metab. 2008; 34(4Pt 1):307-14.
29. Chouraki V., Wagner A. et al. Smoking habits, waist circumference and coronary artery disease risk relationship: the PRIME study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008; 15(6):625-30.
30. Eidelman R.S., Lamas G.A., Hennekens C.H. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. Arch Intern Med. 2002; 162:2033-6.
31. Мамедов М.Н. Проблемы использования статинов в России. Consilium Medicum. 2007; 9: 5.
32. Davidson M. The mobil lipid clinic. Lippincott Williams&Wilkins: Philadelphia, 2002; 61–133.
33. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя. Consilium Medicum. 2006; 7(11):24-7.
34. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344:1383–9.
35. Collins R. Heart Protection Study - Main results. Late-breaking clinical trails. American Heart Association. Scientific Sessions, 2001. 13 November 2001. Anaheim. California. USA.
36. Heart Protection Study Collaborative Group: Lifetime cost-effectiveness of simvastatin in a range of risk groups and age groups derived from a randomised trial of 20536 people. BMJ. 2006; 333:1145-48.
37. Chapman MJ. Fibrates: therapeutic review. Brit J Diabet Vascul Dis. 2006; 6:11-20.
38. Committee of Principal Investigators. A cooperative trial in the primary prevention of ischemic heart disease using clofibrate. Br Heart J. 1978; 40:1069-118.
39. Frick M., Elo O., Haapa K. et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med. 1987; 317:1237-45.
40. Rubins H., Robins S., Collins D. et al. for the Veterans Affaires High - Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the Secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med. 1999; 341:410-8.
41. Keech A. et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet. 2005; 366:1849-61.
42. Сусеков А.В. Место эзетимиба в лечении дислипидемий и атеросклероза. Фарматека. 2004; 14(91):1-5.
43. Ballantyne C., Abate N. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: the Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) study. Am. Heart J. 2005; 149:464-73.
44. Singh I.M., Shishehbor M.H., Ansell B.J. High-Density Lipoprotein as a Therapeutic Target A Systematic Review. JAMA. 2007; 298(7):786-98.
45. Studer M., Briel M., Leimenstoll B. et al. Effect of Different Antilipidemic Agents and Diets on Mortality. A Systematic Review. Arch Intern Med. 2005; 165:725-30.
46. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция. Медицинский вестник. 2006; 42:14-5.
47. Angulo P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2002; 1(1):12-9.
48. Siebler J., Gall P. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2006; 12(14):2161-7.
49. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты. Consilium Medicum. 2005; 7 (6):18-22.
50. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005; 4:24-7.
51. Cabezas Gelabert R. Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial. Rev Clin Esp. 2004; 204(12):632-5.
52. Буеверова Е.Л. Нарушения липидного обмена у больных с метаболическим синдромом: Дис….канд. мед. наук. Москва, 2009; 174с.
53. Stock M.J. Sibutramine: a review of the pharmacology of a novel anti-obesity agent. Int. J. Obes. 1997; 21:25-9.
54. Sabuncu T. et al. The effect of 1-yr sibutramine treatment on glucose tolerance, insulin sensivity and serum lipid profiles in obese subjects. Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(2):103-7.
55. Gianarelli R., Aragona M. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes and metabolism. 2003; 29:6S28-6S35.
56. Urso R. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet. 2002; 359:355-6.
57. Marchesini G. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet. 2001; 358:893-4.