Введение.
Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом в 2012 году составила 8.6 миллионов случаев с 1.3 миллионов летальных исходов.[1] Несмотря на то, что за последние 20 лет наблюдается небольшое снижение заболеваемости, на первый план выходит проблема мультирезистентного туберкулеза (лекарственная устойчивость как минимум к изониазиду и рифампицину). Так в 2012 году, было зафиксировано 450 000 случаев мультирезистентного туберкулеза, что представляет собой глобальную проблему здравоохранения.[1]
Лечение данной формы туберкулеза – сложный и очень долгий путь, требующий назначения старых препаратов, по большей части, бактериостатиков с большим спектром нежелательных лекарственных реакций.[2] В 2012 году широко лекарственно устойчивый туберкулез (дополнительная резистентность к инъекционной терапии второй линии и фторхинолонам) был диагностирован в 92 странах мира, и количество случаев составляет 9.6% всех пациентов с мультирезистентным туберкулезом.[1]
Бедаквилин (Сиртуро, TMC207) представляет собой диарилхинолин, который ингибирует микобактериальную АТФ-синтазу – фермент, играющий ключевую роль в процессе клеточного дыхания.[3] Это первый противотуберкулезный препарат с принципиально новым механизмом действия, который одобрен для лечения мультирезистентного туберкулеза за последние 40 лет.
Препарат уже доказал свою эффективность in vitro и на мышиных моделях, что позволило продолжить его исследования на пациентах.
Цель.
Оценить эффективность и безопасность бедаквилина в лечении мультирезистентного туберкулеза.
Материалы и методы.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование TMC207-C208 были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с недавно диагностированным, активным (наличие возбудителя в мокроте), легочным, мультирезистентным туберкулезом. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение по поводу мультирезистентного туберкулеза, положительный анализ на ВИЧ с количеством CD4+ лимфоцитов менее 300 на мл3, тяжелые внелегочные и неврологические проявления туберкулеза, тяжелая сердечная аритмия, требующая лекарственной терапии, указание в анамнезе на повышенный риск развития аритмий по типу torsades de pointes, злоупотребление алкоголем и наркотиками, беременность или грудное вскармливание и предшествующее применение бедаквилина. Также было запрещено использование моксифлоксацина, гатифлоксацина и системных ингибиторов цитохрома P-450 3A4 в период исследования и в течение 1 месяца после его завершения.
Исследование проводилось с включением пациентов из Бразилии, Индии, Латвии, Перу, Филиппин, России, ЮАР и Таиланда.
Пациенты были разделены на 2 группы: первая получала бедаквилин в дозе 400 мг 1 раз в день после завтрака в течение первых двух недель, затем по 200 мг 3 раза в неделю в течение 22 недель), вторая - плацебо + все пациенты получали 5-компонентную антитуберкулезную терапию второй линии (этионамид, пиразинамид, офлоксацин, канамицин и циклосерин). При этом внесение изменений в вышеописанную схему разрешалось при наличии данных о серьезных побочных эффектах, низкой чувствительности к препаратам и их отсутствию в стране.
После 24-недельного курса лечения бедаквилин пациенты получали еще в течение 96 недель базовую терапию. Те, кто был исключен из исследования из-за развития нежелательных лекарственных реакций, также продолжались наблюдаться.
Первичной конечной точкой исследования являлось время, необходимое для исчезновения возбудителя из мокроты, которое подтверждалось наличием двух отрицательных анализов мокроты с интервалом не менее 25 дней. Вторичной конечной точкой служило отсутствие микобактерии в культуре через 24 недели и через 120 недель.
Результаты.
В конечный анализ были включены 160 пациентов (64% мужчины): 79 получали бедаквилин и 81 – плацебо.
В первой группе среднее время до исчезновения возбудителя в мокроте было меньше, чем в группе плацебо - 83 дня по сравнению со 125 (HR=2.44, 95% CI, 1.57-3.80; P<0.001).
У большинства пациентов, получавших бедаквилин, по сравнению с контрольной группой было подтверждено отсутствие микобактерии в мокроте на 24 и 120 неделях исследования – у 52 из 66 пациентов (79%) в первой группе, и у 38 из 66 (58%) во второй на 24 неделе (P=0.008); у 41 из 66 (62%) и у 29 из 66 (44%), соответственно, на 120 неделе (P=0.04).
На 120 неделе из 25 пациентов основной группы, у которых не отмечалось ответа на терапию бедаквинилом, у 8 сохранялись микобактерии в мокроте, у 6 отмечалось сначала исчезновение, а затем вновь их обнаружение, 11 были исключены из исследования после исчезновения микобактерии. В группе плацебо из 37 больных, вышеперечисленные ситуации были диагностированы у 15, 10 и 12 пациентов, соответственно.
Вновь диагностированная резистентность, по крайней мере к одному противотуберкулезному препарату, была выявлена у 2 пациентов из первой группы и у 16 из контрольной.
Безопасность.
10 пациентов из 79 (13%) в группе бедаквинила и 2 из 81 (2%) из группы плацебо – умерли (P=0.02).
Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями в основной группе были: тошнота, артралгия и рвота.
На 24 неделе длительность интервала QT в среднем увеличилась на 15.4 мск в группе бедаквинила и на 3.3 мск в контрольной (P<0.001). После окончания курса терапии интервал QT уменьшался и его продолжительность была одинаковой в обеих группах к 60 неделе.
Заключение.
Добавление бедаквилина в 5-компонентной схеме терапии у пациентов с мультирезистентным туберкулезом приводит к более быстрому исчезновению микобактерий из мокроты и в большем проценте случаев к их отсутствию на 24 неделе терапии по сравнению с плацебо. При этом в группе плацебо было зафиксировано меньше смертельных исходов, чем в группе бедаквинила.
Источник: Andreas H. Diacon, M.D., Ph.D., Alexander Pym, M.D., Ph.D., Martin P. Grobusch, M.D., Ph.D., Jorge M. de los Rios, M.D., Eduardo Gotuzzo, M.D., Irina Vasilyeva, M.D., Ph.D., Vaira Leimane, M.D., Koen Andries, D.V.M., Ph.D., Nyasha Bakare, M.D., M.P.H., Tine De Marez, Ph.D., Myriam Haxaire-Theeuwes, D.D.S., Nacer Lounis, Ph.D., Paul Meyvisch, M.Sc., Els De Paepe, M.Sc., Rolf P.G. van Heeswijk, Pharm.D., Ph.D., and Brian Dannemann, M.D. Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. N Engl J Med 2014; 371:723-732. August 21, 2014.
Литература.
- Global tuberculosis report 2013. Geneva: World Health Organization
- Zumla A, Abubakar I, Raviglione M, et al. Drug-resistant tuberculosis -- current dilemmas, unanswered questions, challenges, and priority needs. J Infect Dis 2012;205:Suppl 2:S228-S240