Профессор Драпкина О.М.: – Продолжая тематику, ее продолжит профессор Зайцев Андрей Владимирович. «Цистит. Современный взгляд на лечение и профилактику».
Профессор Зайцев А.В.: – Добрый день, уважаемые коллеги! Я надеюсь, что у вас остались силы продолжить обсуждение актуальных проблем урологии. Безусловно, проблема инфекции мочевыводящих путей является достаточно актуальной и хорошо знакомой вам темой. Темой, которая нуждается в междисциплинарном обсуждении с врачами-терапевтами, с врачами общей практики, с нашими коллегами акушерами-гинекологами и некоторыми другими специалистами.
Дело в том, что общее число больных в мире, страдающих от инфекции мочевыводящих путей, велико. Мы все хорошо знаем, что страдают чаще всего женщины, начиная с детского возраста. В среднем возрасте, считается, что каждая вторая женщина в мире хотя бы один раз в своей жизни имела клинический эпизод, обусловленный инфекцией мочевыводящих путей. Чаще всего, это цистит. И лишь в пожилом и старческом возрасте соотношение мужчин и женщин несколько выравнивается.
К сожалению, до 30% женщин, которые столкнулись с инфекцией мочевыводящих путей, в дальнейшем страдают от рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей. Мы условно делим больных, страдающих инфекцией мочевыводящих путей, условно на две большие группы. Это больные с неосложненной и осложненной инфекцией мочевыводящих путей. Больные с неосложненной инфекцией – они не имеют каких-либо нарушений оттока мочи по мочевыводящим путям, равно как и структурных изменений в мочевыводящих путях. А также отсутствуют какие-либо серьезные сопутствующие заболевания, представляющие неблагоприятный преморбидный фон. И большую часть этих пациентов, пациентов с неосложненной инфекцией, составляют женщины.
Больные с осложненной инфекцией имеют различные нарушения оттока мочи, вызванные разными причинами. Это урологические заболевания, и не урологические заболевания, это компрессия мочевыводящих путей и т.д. Имеются структурные изменения, которые тоже нарушают отток мочи, и предрасполагают мочевыводящие пути к внедрению инфекции и ее развитию в них. Наконец, нередкой причиной осложненной инфекции являются инвазивные вмешательства, предпринятые в урологии и не только, которые приводят к развитию нозокомиальной инфекции.
На этом слайде я хочу вам показать типичный пример цистита у женщины пожилого возраста, у которой имеется пролапс тазовых органов, имеется огромное цистоцеле, которое мы видим на этом снимке и на этой схеме. Это женщины, у которых имеется выраженное нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, имеется тяжелый цистит, который невозможно вылечить без первоначального выполнения пластической операции по восстановлению топографо-анатомических взаимоотношений органов малого таза. Это цистит осложненный, о котором мы сегодня говорить не будем.
Для вас представляют клинический и практический интерес неосложненные инфекции нижних отделов мочевыводящих путей, цистит неосложненный, который могут лечить, как врачи-урологи, так и, в большинстве стран Европы и в США, нередко таким больным оказывают помощь врачи общей практики, семейные врачи и акушеры-гинекологи.
Не секрет, что инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин, одна из причин, почему именно у женщин встречается инфекция мочевыводящих путей, это ее восходящее распространение. Нижние мочевые пути инфицируются той флорой, которая вегетирует в вагогенитальной области. Нередко это результат каких-то хронических воспалительных процессов. Справа на снимке вы видите какие-то выделения, изменения состава флоры. Это подчас не какие-то катастрофические изменения состава флоры вагинальной. Это может быть бактериальный вагиноз, нередкое изменение влагалищного биотопа. Но, тем не менее, флора меняется, появляется возможность колонизации влагалища условно-патогенной и патогенной флорой, среди которой преобладает кишечная палочка. И эта флора, в конечном итоге, попадает в нижние мочевые пути, чему способствует нормальный, обычный ритм половой жизни, коитус, который способствует распространению инфекции с преддверия влагалища в уретру и мочевой пузырь. Это известные факты. Они опубликованы, доказаны и в эксперименте, и в клинике у наших пациенток.
Анатомические особенности расположения мочеиспускательного канала также имеют значение. Проводимые исследования подтвердили, что изменение в меньшую сторону расстояния от наружного отверстия мочеиспускательного канала до входа во влагалище и до анального отверстия, тоже увеличивает риск развития инфекции мочевыводящих путей.
Сложно ли поставить диагноз – неосложненный цистит? По мнению известного эксперта в этой области, американского профессора Энтони Шеффера, правильно проведя оценку симптомов и выяснив наличие дизурии – учащенного болезненного мочеиспускания и изменения состава мочи – мутной мочи или даже гематурия, оценив сексологический анамнез… Мы с вами говорили о том, что коитус нередко является той причиной инфицирования, которая вызывает развитие цистита спустя сутки – двое суток. Оценив метод контрацепции, потому что применение спермицидов, - это доказано в клинических и экспериментальных работах, также изменяет состав нормальной влагалищной флоры, увеличивая риск колонизации влагалищной условно-патогенной и патогенной флоры, которая не подвергается действию спермицидов, в отличие от нормальных, скажем, лактобактерий. Это определение остаточной мочи в мочевом пузыре, чтобы дифференцировать неосложненную инфекцию от осложненной. При осложненной мы увидим наличие остаточной мочи, при неосложненном цистите остаточной мочи быть не должно. И диагноз, по мнению профессора Шеффера, он в принципе готов, правомерен. И не важно, кто его поставит: врач-уролог или врач общей практики. Дальнейшее обследование таких пациентов необязательно.
Когда же надо все-таки делать посев мочи, который, естественно, при первичном обследовании не выполняется, и у нас просто нет времени его получить, и мы должны назначить какую-то эмпирическую терапию при остром цистите или рецидиве хронического цистита? Посев мочи выполняется, когда имеются симптомы при отсутствии бактериурии или пиурии. Когда пациент получал предварительно какие-то противомикробные препараты, есть вероятность развития резистентности флоры. Мы должны все-таки уточнить состав флоры, ее чувствительность к антимикробным препаратам. И, наконец, когда мы проводим эмпирическую терапию, но не получаем эффекта – в этом случае тоже целесообразно сделать посев мочи.
Исследование, которое было проведено в 10 странах мира, включая Россию, в 2006 году, было направлено на изучение эпидемиологии неосложенного цистита у женщин. Это исследование ценно тем, что 5000 женщинам в разных странах был сделан посев мочи, было выполнено бактериологическое исследование, которое выявило более чем в 76% случаев кишечную палочку. Она является доминирующим микроорганизмом в этом случае неосложненного цистита. И было выявлено всего более 3000 уропатогенов в ходе этого исследования (проект ARESC). Но что осталось за кадром в этом исследовании? То, что было обследовано 5000 женщин. У остальных женщин посев мочи, при наличии дизурии, оказался стерильным.
Причин для расстройства мочеиспускания у женщин достаточно много. Только что Максим Евгеньевич говорил об одной из таких причин – гиперактивном мочевом пузыре. Есть и другие причины, есть гинекологические заболевания, есть серьезное заболевание – рассеянный склероз, первыми симптомами которого может стать расстройство мочеиспускания. Поэтому нельзя трактовать каждое расстройство мочеиспускания у женщины, как цистит. Надо четко представлять, какие могут быть другие причины. Особенно в случае, когда первоначальная эмпирическая терапия по поводу цистита оказалась неэффективной.
Это исследование важно тем, что на основании его была проведена чувствительность к антибиотикам и были сформулированы новые рекомендации Европейской ассоциации урологов по антимикробной терапии цистита у женщин. Мы видим, что препараты, которые находятся в зеленой части этой таблицы – это фосфомицин, некоторые полусинтетические пенициллины, нитрофурантоин и один из представителей класса фторхинолонов – ципрофлоксацин, к которому чувствительность наименьшая. Но, тем не менее, оказалось, что штаммы в 90% случаев были чувствительны к этим препаратам. То есть мы их можем назначать эмпирически, в отличие от других препаратов, которые находятся в желтой и красной части этой таблицы, которые назначать эмпирически невозможно, без предварительного изучения посева мочи и чувствительности к этим препаратам.
Класс фторхинолонов, который широко применялся в урологии, особенно для лечения больных с инфекцией мочевыводящих путей, безусловно, заслуживает внимания. Но мы должны констатировать тот факт, что, это данные одной из европейских организаций, которые следят за резистентностью флоры к разным антимикробным препаратам, что во многих странах Европы сегодня резистентность – это коричневая часть этой географической карты. В этих странах резистентность к фторхинолонам составляет от 10 до 25%, т.е. тот случай, когда мы эмпирически препарат назначать не можем. А в красной части этой карты мы понимаем, что резистентность столь высока – от 25 до 50% к фторхинолонам, что практически эти препараты утратили свое клиническое значение.
Европейская рекомендация урологов, написанная Комитетом по изучению инфекций на основании этого исследования, сегодня рекомендует нам применять в качестве препарата основного – фосфомицин трометамол однократно, хорошо вам известный препарат – монурал. Можно применять некоторые полусинтетические пенициллины, которых, к сожалению, в России нет. И даже во многих станах Европы пивмециллинам не зарегистрирован. Это более длительная терапия, 7 дней, в отличие от однократного приема монурала. Это нитрофурантоин, хорошо известный нам всем, который тоже надо принимать 7 дней. А что касается фторхинолонов и триметоприм+ко-тримоксазола, сульфаниламида, то здесь, учитывая региональную резистентность, мы можем применять препарат, если мы ее знаем или знаем результаты посева мочи, мы можем эти препараты назначать. В противном случае эти препараты не рекомендуются.
В России тоже было проведено исследование в 2010-2011 гг., исследование «ДАРМИС», которое позволило получить нам на сегодняшний день какую-то информацию, безусловно, приблизительную, по резистентности флоры, частоте встречаемости уропатогенов, о больных с неосложненной инфекцией мочевыводящих путей. Мы видим, что также является доминирующей кишечная палочка – 64,6%.
Были написаны группой экспертов национальные рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Они вышли в этом году. И я хочу несколько слов об этом сегодня сказать.
На основании полученных данных, это отражено в рекомендациях, высока чувствительность к фосфомицину, фуразидину, нитрофурантоину, представителю класса нитрофуранов. И поэтому препаратами выбора сегодня для лечения цистита сегодня рекомендуется фосфомицина трометамол (монурал) 3 г однократно, либо фуразидина калиевая соль, известный препарат фурамаг по 100 мг 3 раза в день 5 дней.
Что касается фторхинолонов, то в связи с высокой резистентностью в России, которая превышает 15%, эти препараты не рекомендуются для стартовой терапии, как препараты первого выбора. Фторхинолоны желательно сберечь для более серьезных инфекций – для пиелонефрита, для нозокомиальной инфекции. И мы знаем, что нолицин пользуется популярностью и среди урологов, и среди врачей общей практики. Но тоже все-таки лучше, в связи с тем, что фторхинолоны обладают некоторым системным действием, и это действие вызывает коллатеральный эффект, меняется состав нормальной флоры кишечника, которая может стать из обычной, благоприятной – вирулентной, это тоже надо учитывать. Поэтому фторхинолоны лучше сегодня не применять, а есть альтернативные препараты в случае невозможности применения нитрофуранов или монурала. К ним относятся, прежде всего, цефалоспорины 3-го поколения, которые мы больше знаем, как препараты для парентерального лечения инфекции мочевыводящих путей в стационарах. Но сегодня есть таблетированные представители этого класса антибактериальных препаратов. Скажем, препарат цефиксим, который может применяться. И в ситуации с резистентностью к цефалоспоринам 3-го поколения – в Европе она более благоприятная. Мы видим, что во многих странах резистентность не превышает 10%. А в зеленой части – это Скандинавские страны – она даже меньше 5%, в отличие от фторхинолонов.
Цефиксим – это препарат 3-го поколения цефалоспоринов, это таблетированный препарат. Он имеет высокую активность в отношении внебольничных штаммов кишечной палочки, низкий потенциал селекции резистентных штаммов, высокие концентрации в моче и почечной паренхиме, что делает возможным его применение не только при инфекции нижних мочевых путей, но и верхних. Подчас мы их сразу не можем дифференцировать, если только изолированный цистит, или, возможно, есть инфекции в верхних мочевых путях. В этих случаях оптимальным является назначение не фосфомицина трометамола, который не накапливается в почечной паренхиме, а цефалоспорина 3-го поколения. У беременных женщин разрешено применение цефалоспорина 3-го поколения, и мы можем, отвечая уже на вопрос, который уже поступил ко мне, применять этот препарат во время беременности. Ну, и наконец, благодаря тому, что препарат, покрывая основной спектр возбудителей, имеет длительный период полувыведения, мы можем назначать данный препарат один раз в сутки, что делает комплаентность лечения достаточно высокой.
Сравнение эффективности этого препарата с основными препаратами для лечения инфекции мочевыводящих путей показало его достаточно хорошую эффективность, если сравнить и фосфомицином, и цепрафоксацином, и с нитрофурантоином. Об этом говорят данные этой таблицы. Я не буду на этом подробно останавливаться, процент достаточно высокий, как вы видите.
Рецидивирующая инфекция, 30% женщин страдает эпизодами дизурии более 2-х и даже 3-х раз в течение года, это серьезная проблема. Это может быть, как результат реинфекции, так и бактериальной персистенции, когда инфекция остается в мочевыводящих путях даже после лечения. Я не буду подробно останавливаться на всех механизмах образования биофильмов и внутриклеточных бактериальных сообществ. Есть генетические факты, которые предрасполагают к возникновению рецидивирующей инфекции. Это продолжает изучаться учеными в разных странах. Есть повышенная способность к адгезии кишечной палочки к эпителию, есть некоторые особенности, связанные с группой крови и т.д.
Наконец, что нам очень важно с клинической точки зрения, есть поведенческие факторы, которые способствуют развитию инфекций мочевыводящих путей. Это, прежде всего, сексуальная активность. Это не секрет, что чем женщина более сексуально активная, тем у нее выше риск развития инфекции мочевыводящих путей. Мы не говорим сегодня об инфекциях, передающихся половым путем, а именно об инфекции мочевыводящих путей – цистите. И применение спермицидов, о которых я говорил, которые меняют в худшую сторону состав влагалищного микроценоза.
Европейские рекомендации урологов долгое время рекомендовали, что женщинам, страдающим рецидивирующей инфекцией, мы должны рекомендовать длительную профилактику низкими дозами антимикробными препаратами, либо назначать антимикробные препараты в дни половых контактов, так называемая посткоитальная профилактика, что было, в принципе, достаточно эффективно. Но имеет отрицательные стороны – в виде нежелательных явлений, связанных с длительным приемом антибиотиков и в связи с опасностью роста резистентности флоры к этим препаратам.
Сегодня, в рекомендациях 2011 и 2012 гг., группой экспертов из европейского комитета по изучению инфекции мочевой, подчеркивается, что данный вид профилактики может быть назначен только тогда, когда все меры неантимикробной профилактики исчерпали себя и оказались неэффективными. Ну, и, безусловно, данный вид профилактики назначается после какого-то курса противомикробной терапии, тогда, когда посев мочи уже стерилен. И в этом случае назначается такая длительная антимикробная профилактика.
На этом слайде показаны те основные препараты, которые назначаются в уменьшенной дозе, на 6 месяцев, как мера профилактики рецидивов инфекции мочевыводящих путей. Это либо одна, либо полтаблетки препарата. Если говорить о монурале, то это 3 г каждые 10 дней. В принципе, эта схема эффективна, но она имеет свои отрицательные моменты, о которых я уже упоминал.
Альтернативные методы неантимикробной профилактики – это иммунопрофилактика, терапия пробиотиками, которая улучшает состояние влагалищного микроценоза прежде всего. Это подкисление мочи, потребление клюквенного сока. Все эти меры, конечно, менее эффективны, чем профилактика антибиотиками, это мы должны признать. И все эти меры нуждаются в дальнейшем изучении.
Что касается иммунопрофилактики, то это хорошая идея. И мы с вами помним о том, что вообще иммунизация в борьбе с инфекционными заболеваниями появилась на 130 лет раньше, чем первый антибиотик – пенициллин. И эта идея сегодня хороша, когда мы сталкиваемся с ростом резистентности флоры к антибиотикам. Можно вернуться к идее иммунопрофилактики системы мочевыводящих путей. На рынок России вернулся препарат Уро-Ваксом, который поставляется одной из швейцарских компаний. В Европе он длительное время присутствует на рынке. Все исследования были сделаны в 90-х годах по эффективности этого препарата, экспериментальные и клинические. Это препарат лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов кишечной палочки. И когда этот антиген, который поступает в кишечник, достигает первых бляшек, начинается инициация на уровне пищеварительного тракта процесса, который ведет к стимуляции антигенпрезентирующих клеток и формированию иммунной защиты, активации лимфоцитов, циркуляции активированных лимфоцитов, миграции их в мочевыводящую систему, и наконец, выработке защитных и специфических антител слизистой мочевыводящих путей.
Препарат назначают, в основном, в те периоды, когда инфекция в мочевыводящих путях отсутствует, но есть риск рецидива инфекции, либо препарат может назначаться вместе с антибактериальными препаратами в острый период, в период обострения цистита. Были проведены исследования. Не так давно был опубликован группой экспертов мета-анализ этих клинических исследований, посвященных эффективности Уро-Ваксома. И было показано, что все исследования были достаточно хорошо спланированы и доказательны. Основной показатель – это частота инфекции, которая снизилась более чем наполовину. Так же, как уменьшился риск дизурии, лейкоцитоурии, бактериоурии у этих пациентов.
И, в связи с этим, в европейской рекомендации урологов, Уро-Ваксом рекомендуется, как препарат для иммунной активной профилактики. И эффективность Уро-Ваксома, по сравнению с плацебо, доказана в нескольких контролируемых исследованиях. Таким образом, он может быть рекомендован для профилактики у женщин с неосложненной рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей. Достаточно высокий уровень доказательности у этого заключения – 1а.
Что касается применения препаратов клюквы, то здесь исследований, тем более рандомизированных, значительно меньше, о чем тоже говорится в рекомендациях европейской ассоциации урологов. Поэтому мы можем принимать данный препарат, но он нуждается в дальнейшем изучении.
В некоторых случаях в нашей клинике встает вопрос и о хирургическом вмешательстве у пациенток, страдающих рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей, циститом. При анатомических особенностях мочеиспускательного канала, допустим, его низком расположении, близко от входа во влагалище и постоянном реинфицировании, ставится вопрос о транспозиции дистального отдела уретры, чуть выше, что уменьшает риск постоянного инфицирования нижних мочевых путей. Но это один из этапов лечения таких пациенток, потому что мы понимаем, что все остальные этапы тоже должны быть проведены. Это и нормализация влагалищного микроценоза, это и иммунопрофилактика и другие меры, о которых я уже говорил.
Это результаты бактериологического исследования мочи в двух разных московских лабораториях одной нашей пациентки 25-ти лет, у которой нет уросепсиса, нет острого пиелонефрита. У нее рецидивирующая инфекция нижних половых путей. Но, тем не менее, мы видим, что кишечная палочка, которая была выявлена в ходе этих бактериологических исследований, она чувствительна лишь к амикацину, имипенему и меропенему. То есть, согласно этому бактериологическому исследованию, у этой пациентки, страдающей рецидивирующим циститом, мы должны назначить какой-то карбапенем или амикацин для ее лечения.
Это, к сожалению, сегодняшняя реальность, от которой мы не можем уйти. Понимаем, что мы должны сегодня пересмотреть подход к антимикробной терапии, безусловно, использовать те меры профилактики, о которых я упомянул, в том числе, и иммунопрофилактику инфекции мочевыводящих путей. Нет сегодня новых антимикробных препаратов, к сожалению. И в ближайшем будущем мы не можем рассчитывать на какой-то серьезный прорыв в этой области. Поэтому мы должны как-то оптимизировать подход к антимикробной терапии у больных с циститом, с рецидивирующим циститом. Понимаю, что дорога сложная, но если мы будем правильно идти одной дорогой, то сможем преодолеть такие трудности.
Спасибо большое за внимание.