Механизм действия ИПП реализуется за счет ингибирования H+/K+ ATPase париетальных клеток желудка, которая ответственна за секрецию ионов водорода и их обмена с ионами калия, что в конечном итоге приводит к повышении внутрижелудочного pH. В результате, ИПП могут изменять биодоступность и абсорбцию витаминов и минеральных веществ в желудке и 12-типерстной кишке, а также в более дистальных отделах кишечника.
Кальций
В исследовании Insogna, 2009 год, говорится о том, что и кислая среда в желудке и слабокислая в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишке, необходимы для высвобождения кальция из пищевого болюса и его дальнейшего всасывания. Если абсорбция кальция нарушается, то происходят физиологические изменения, включающие развитие вторичного гиперпаратиреоза. Это было продемонстрировано еще в 1984 году (Bo-Linn et al), и в 2002 (Farina and Gagliardi) подтверждено, что ИПП снижают резорбцию кальция из костей.
Большое количество исследований, изучающих влияние ИПП на всасывание кальция в кишечнике, ограничивается наблюдением пациентов с почечной недостаточностью, требующей применения гемодиализа или больных с гипо- и ахлоргидрией, двумя состояниями, которые, как известно, приводят к нарушению метаболизма кальция. Так несколько исследований с коротким периодом наблюдения с включением небольшого числа пациентов, не продемонстрировало значительного повышения уровня сывороточного кальция на фоне ИПП-терапии, но констатировало снижение его всасывания (Hardy et al. 1998; Graziani et al. 2002; O'Connell et al. 2005).
На настоящий момент не было проведено проспективных рандомизированных контролируемых исследований с длительным периодом наблюдения, которые бы изучали потенциальный риск развития переломов костей на фоне назначения ИПП и всю информацию можно получить лишь из ретроспективных случай-контроль или когортных исследований.
Есть данные о том, что длительная терапия ингибиторами протонной помпы ассоциирована с повышением риска развития переломов на фоне остеопороза по сравнению с общей популяцией, но не приводит к изменению минеральной плотности костей (Targownik et al. 2010).
В 2010 году FDA обновила информацию о потенциальных рисках, ассоциированных с использованием ИПП, и включила в перечень возможное развитие переломов бедра, запястья и позвоночника. В 2011 году FDA пересмотрела эти данные, и в заключении было анонсировано, что остеопороз и переломы не являются следствием применения ИПП коротким курсом и в стандартной дозе. Пациенты имеют повышенный риск развития переломов при курсе терапии, превышающем 1 год и/или применении высоких доз препарата.
Железо
Длительное применение ИПП может сопровождаться нарушением всасывания железа из-за развития гипоацидного и анацидного состояний.
Железо в пищевых продуктах может быть как гемовым (32%), так и негемовым (66%) и всасывание последнего в значительной степени зависит от количества соляной кислоты в желудочном соке (Ito and Jensen, 2010).
В то время как большое количество пациентов с предшествующей ваготомией, резекцией желудка или атрофическим гастритом имеют железодефицитную анемию, когортное исследование, включавшее больных с синдромом Золлингера-Эллисона, которые получали ИПП в течение 10 лет, не продемонстрировало развития значительного дефицита железа (Stewart et al. 1998).
В некоторых публикациях (Sharma et al. 2004; Hutchinson et al. 2007), где описывались клинические случаи развития железодефицитной анемии на фоне терапии ИПП, говорится о том, что добавление препаратов железа к схеме лечения не приводит к восстановлению его уровня и только прекращение применения ингибиторов протонного насоса дает положительный результат.
Ретроспективное когортное исследование (Sarzynski et al. 2011), включавшее 98 взрослых пациентов, которым назначались ИПП в течение не менее, чем 1 года, показало, что у большинства пациентов происходит снижение средней концентрации гемоглобина в эритроците и уровня гемоглобина (p < 0.01, для обоих параметров) по сравнению с контрольной группой. OR снижения уровня гемоглобина на 1,0 г/дл на фоне длительной терапии ИПП составлял 5.03 (95% CI, 1.71–14.78, p < 0.01), понижения гематокрита на 3% - 5.46 (95% CI, 1.67–17.85, p < 0.01). Несмотря на такие результаты, в текущих клинических рекомендациях нет указания на необходимость мониторировать пациентов, находящихся на длительной терапии ИПП, на предмет развития железодефицитной анемии.
Магний
Вторичная гипомагниемия при длительной терапии ИПП является в настоящий момент хорошо известным побочным эффектом. В одном из систематических обзоров (Hoorn et al. 2010) было показано, что снижение уровня магния развивается на фоне не всех ИПП одинаково: в большей степени это потенцируется применением рабепразола, затем эзомепразола, омепразола, лантопразола и пантопразола.
С 2006 года менее чем 30 случаев гипомагниемии было описано в литературе, в 61% случаев ИПП использовались пациентами в течение более, чем 5 лет, в 29% - в течение 10 (Sheen and Triadafilopoulos, 2011). Средний возраст, когда развивался дефицит магния, составлял 70 лет (от 51 до 82 лет), чаще это происходило у женщин. У большинства пациентов ИПП-индуцированной гипомагниемии сопутствовала гипокалиемия и гипокальциемия, что подчас приводило к развитию серьезной атаксии, парастезиям, припадкам и гастроинтестинальным симптомам, которые требовали госпитализации в стационар. У данных пациентов не было выявлено признаков мальабсорбции магния, нарушений реабсорбции в почках и гистологической патологии в тонкой кишке. Наиболее серьезные симптомы развивались у больных с очень низким сывороточным уровнем магния и кальция (Cundy and Mackay, 2011).
Одно из недавно проведенных исследований (Gau et al. 2012) включало данные о 207 госпитализированных больных в возрасте старше 50 лет, которые принимали ИПП. Снижение магния наблюдалось как на фоне стандартной дозы ингибиторов протонной помпы, так и удвоенной (OR = 2.50, 95% CI; 1.43–4.36),
В 2011 году FDA опубликовала предупреждающее сообщение о потенциальном риске развития гипомагниемии на фоне терапии ИПП в течение более одного года.
Примерно в 25% случаев, когда развивается гипомагниемия, добавление только препаратов магния не приводит к возвращению его уровня к норме, что требует отмены антисекреторных препаратов.
В связи с вышесказанным, пациентам у которых в анамнезе есть указание на аритмии или применение антиаритмических лекарственных препаратов, должен проводиться анализ на уровень сывороточного магния до начала длительной терапии ИПП и во время нее.
Заключение
ИПП являются революционным классом препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний ЖКТ. Но не надо забывать о том, что назначение лекарства на длительный срок, может приводить не только к снижению симптомов и улучшению качества жизни, но и сопровождаться развитием побочных эффектов. В связи с аспектами, освященными в данном обзоре, необходимо проведение дополнительных клинических исследований, которые помогут лучше понять изменения минерального обмена, происходящего на фоне терапии ИПП.
Источник: Joel J. Heidelbaugh, MD. Proton Pump Inhibitors and Risk of Vitamin and Mineral Deficiency. Therapeutic Advances in Drug Safety 2013;4(3):125-133.