Стенограмма передачи авторского цикла профессора Гиляревского С.Р. от 12 октября 2011 г.
Драпкина О.М.:: - Здравствуйте, уважаемые коллеги. Мы, как всегда встречаемся с вами в среду в 19 часов и встречаемся вместе с автором программы «Новости доказательной кардиологии», профессором Гиляревским Сергеем Руджеровичем. Я не знаю, что сегодня приготовил нам Сергей Руджерович, поэтому традиционно обращаюсь к нему с вопросом – что нас сегодня ждет, Сергей Руджерович?
Гиляревский С.Р.: - Добрый вечер, уважаемые коллеги. Но мы, как и обещали, продолжаем вместить нас в небольшую передачу те новости, которые были доложены на европейском конгрессе кардиологов, который проходил в конце августа этого года. И, но вот, мы выбрали наиболее актуальные на наш взгляд темы, которые мы хотели сегодня вместе с вами обсудить. И один из таких важных вопросов, ответа, на который до сих пор не было, и может быть, и до конца и сейчас нет. Это вопрос о том, как долго надо применять двухкомпонентную антиагрегантную терапию у больных, которым стентировали коронарные артерии, с использованием стентов с покрытием.
Ну, напомним просто в двух словах, в чем же здесь подоплека, почему эти больные могут нуждаться в более длительном приеме двухкомпонентной терапии по сравнению с больными, которым имплантируют голые металлические стенты без лекарственного покрытия. Вообще, откуда взялась эта идея, покрывать стенты лекарством? При использовании голых металлических стентов высока вероятность раннего рестеноза, поскольку происходит травма эндотелия и травма интимы и, соответственно, на этом месте возникает воспалительная реакция, активируются разные системы, и все это может приводить к развитию раннего рестеноза, что очень неприятно и требует повторных вмешательств на коронарных артериях.
Для того чтобы этого не было, стали применять разные вещества, там такролимус, лимус, гликсотель, для того, чтобы подавить активацию этой самой интимы. Но, оказалось, что она действительно не образуется, и ранний рестеноз возникает гораздо реже, чем при использовании стентов без лекарственного покрытия, но при этом, эндотелизация не происходит, не только в ранние, но и в поздние сроки. И были публикации в журнале «Джонл Американ Кали Кардиоледжи», в котором было, ну, на основании посмертного изучения коронарных артерий, где были стенты с лекарственным покрытием, что в этих же участках и атеросклероз раньше развивается, и отдаленный тромбоз стентов, особенно у тех больных, которые прекращали принимать клопидогрел или вообще антиагреганты. Поэтому вопрос этот очень долго обсуждался.
Результаты многих ретроспективных наблюдательных исследований говорили о том, что те больные, которые не принимали там, в течение определенного года или даже полутора лет, двух лет, не принимали двухкомпонентную терапию, у них риск тромбоза стентов был гораздо чаще. Но, это наблюдательные исследования, и они не являются доказательствами, а только являются поводом для опасения, или выдвижения гипотез, которые должны быть потом проверены в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических испытаний.
Но и вот, нужно сказать, что впервые такое крупное рандомизированное клиническое исследование PRODIGY было выполнено и представлено в Париже на европейском конгрессе кардиологов. Как проводилось это исследование, и в чем была идея? На первом этапе больных рандомизировали для имплантации стентов с покрытием первые три стента, и стента без покрытия, голые металлические стенты, причем используются стенты первого поколения и второго поколения. Через 30 дней больные рандомизировались в две группы – это больные, которые получали двухкомпонентную терапию коротко, в течение шести месяцев, причем больные, которым имплантировали голые металлические стенты, могли вообще получать эту терапию, даже и меньше, чем шесть месяцев. И длительные терапии, в течение 24 месяцев - два года. И предполагали, в этом была гипотеза исследования, что применения двухкомпонентной терапии, несомненно, приведет к уменьшению частоты развития неблагоприятных клинических исходов, в том числе тромбоза стента.
Вот такая была схема этого исследования. И что же оказалось? Оказалось, как вы видите по кривым Каплана-Мейера, которые абсолютно не расходятся, что никакой разницы в частоте развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в показатель общей смертности, частоты развития инфаркта миокарда или инсульта, абсолютно никаких различий не было. Таким образом, на сегодняшний день, вопрос о том, надо ли применять двухкомпонентную терапию долго при использовании стентов с лекарственным покрытием остается открытым. Почему открытым? Ну, потому что это все-таки одно исследование, и хотя и хорошо организованное, но, тем не менее – это одно исследование. Вот учитывая, что это такой важный, важная все-таки проблема и понятно, чем грозит риск развития рестеноза, тромбоза стента в отдаленные сроки, то, в общем, наверное, может быть следует подождать каких-то новых подтверждений.
Но, тем не менее, вот тот постулат, который закреплен в клинических рекомендациях о том, что после имплантации стентов с лекарственными покрытиями надо долго применять терапию двухкомпонентную он как бы не подтвердился. Правда, единственное, мне здесь хотелось бы оговориться, что речь идет не о больных, которым стентирование выполнялось по поводу острого коронарного синдрома, поскольку при остром коронарном синдроме и это записано в клинической рекомендации, всегда нужно принимать двухкомпонентную терапию в течение года. И больные с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, и больные с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST должны принимать такую терапию, как минимум, в течение года, и это записано в клинических рекомендациях, поэтому неважно, если стентируется коронарная артерия или не стентируется. В любом случае, больной должен принимать эту терапию долго.
Ну, вы можете сказать, ну хорошо – это экономический вопрос, в общем, ну и пусть принимает любой больной, и стабильный, которому сделали, имплантировали стенд. Ну, да, это действительно было бы так, если бы в ходе выполнения этого исследования не было бы четко показано, что длительный прием двухкомпонентной терапии, к сожалению, на 56% увеличивает риск развития кровотечения, так что, в общем, это не так, вопрос такой не праздный. Случайно мы вот тоже в прошлой передаче говорили о том, что мы всегда взвешиваем риск осложнений, связанных с ишемией и риск осложнений, связанных с кровотечением, поэтому вопрос во многом остается открытым, но, тем не менее, вот такой вызов брошен. То есть в первом РКИ, хорошо организованном, не подтвердилась эта гипотеза. Посмотрим, что будет дальше. Так что вот в таком графике (неразборчиво 08:29) - здесь очень хорошо видно, что ни один из неблагоприятных клинических исходов при использовании двухкомпонентной терапии не изменялся. И в то же время однозначно, и любые, риск развития любых кровотечений, и тяжелых кровотечений по классификации TIMI, и потребность в переливании крови, статистически значимо увеличивалась при длительном использовании двухкомпонентной терапии. Так что, к сожалению, иногда доказательная медицина путает карты, казалось бы, в районах однозначного мнения, что больные, которым имплантировали стент с покрытием по поводу стабильной ишемической болезни сердца, по поводу стабильного течения стабильной стенокардии должны получать очень долго, некоторые считают, что вообще всегда, всю жизнь.
Но, вот эти данные пока, скажем так аккуратно, не подтвердились в ходе выполнения, это мнение не подтвердилось в ходе выполнения хорошо организованного крупного рандомизированного клинического испытания. Так что будем ждать новых данных.
Драпкина О.М.:: - Есть публикация даже о том, что просто при стабильно течении ишемической болезни сердца, стоит применять, ну, во-первых, клопидогрел, а во-вторых, иногда двойную антитромбоцитарную терапию, бездоказательно, скажем так.
Гиляревский С.Р.: - Да, это, здесь, наверное, тоже во многом виновато тоже доказательство и то исследование, которое тоже смешало все карты – это исследование «Харизма». И мы уже сегодня с Инной Павловной обсуждали, что компании, которые финансируют выполнение исследований, им выгодно включить в исследование больных с очень разными характеристиками. Получается, что в одном исследовании больные и со средним, и с низким риском, больные с очень высоким риском. И суммарно, часто получается нулевой результат просто, потому что очень разные больные. Вот, в ходе выполнения вторичного анализа исследования «Харизма», в этом исследовании взяли больных с сосудистыми заболеваниями и назначали либо клопидогрел с аспирином, либо один аспирин, и, в общем-то, ничего не получилось. Но, когда выполнили вторичный анализ подгруппы больных, которые уже переносили инфаркт миокарда или инсульт, то есть, больные с высокими рисками развития осложнений, там получилось статистически значимо. Но мы знаем, что вторичный анализ не может быть поводом для изменения тактики, а может быть только основанием для выдвижения каких-то гипотез. Поэтому, пока мы можем сказать, что доказательств того, что двухкомпонентная терапия у больных с ишемической болезнью сердца, которую не переносили в течение года острый коронарный синдром – нет основания, применять двухкомпонентную терапию. Хотя, возможно, у кого-то она была бы и полезна. Ну, мы все заложники доказательной медицины.
Драпкина О.М.:: - Да.
Гиляревский С.Р.: - Поэтому.
Пока говорим, во всяком случае, в нашей передаче говорим.
Гиляревский С.Р.: - Поэтому, конечно, в публикациях, особенно, если в устной речи – это тоже важно, стараемся говорить.
Драпкина О.М.:: - Держать.
Гиляревский С.Р.: - Нет, говорить, аккуратно, и в полном соответствии с законодательствами, но, в устной речи можно выразить мнение. Мнение есть мнение. Но, когда это статья, то там нужно быть очень осторожным, и все-таки, полностью мнение должно быть основано на фактах.
Драпкина О.М.:: - На фактах.
Гиляревский С.Р.: - И, по крайней мере, рекомендации, которые дает автор, должны быть строго основаны на доказательстве. Ну, вот, это касается применения антиагрегантов двухкомпонентной терапии у больных, которые перенесли стентирование коронарных артерий по поводу стабильной ишемической болезни сердца, с использованием стента с лекарственным покрытием. Здесь такие данные, которые заставляют нас задуматься. И, еще один сюжет, который тоже был представлен на европейском конгрессе, и тоже касается проверки такого интуитивного представления врачей, которые считали, что использование внутриартериальной баллонной контрпульсации у больных с острым инфарктом миокарда, высоким риском развития осложнений - всегда это несомненная польза. Потому что применение такого вмешательства позволяет уменьшить размер инфаркта миокарда. Хорошо известно - это записано в рекомендациях, что внутри артериальной баллонной контрпульсации необходимо, и улучшает прогноз у больных с кардиогенным шоком. Ну, строго говоря, в общем, это тоже не доказано в рамках рандомизированных клинических исследований, но, тем не менее, это соответствует клиническим рекомендациям, и врачи, использующие этот метод, понимают и видят на глаз, как это помогает в ведении больных с кардиогенным шоком.
Драпкина О.М.:: - Результат, конечно.
Гиляревский С.Р.: - Но, вот, просто у больных с высоким риском – это не всегда помогает. Не так давно были опубликованы результаты исследований, в которых имплантировали баллон для контрпульсации внутриаортальным больным, у которых был высокий риск развития осложнений при выполнении чрескожных вмешательств.
И оказалось, что профилактическая установка баллона, она тоже не приводит к каким-то результатам. То есть, только тогда, когда есть показание нарушения гемодинамики. Баллон должен быть наготове, но профилактически его использование не оправдало. А вот, то, что было на европейском конгрессе – это касается установки катетера перед баллоном для контрпульсации перед выполнением чрескожных вмешательств у больных с острым коронарным синдромом инфаркта миокарда передним, больные, у которых имеется высокий риск развития осложнений.
Но, врачи иногда при доступности баллона устанавливают. Вот было выполнено специальное исследование, исследование «CRISP AMI». Цель этого исследования была проверить гипотезу о том что, использование имплантации баллона для внутриаортальной баллонной контрпульсации позволяет улучшить прогноз больных, при достаточно длительной контрпульсации и после выполнений чрескожного вмешательства. По крайней мере, в течение 12 часов. Вот схема исследования - установка баллона до контрпульсации или стандартное лечение просто с выполнением, обычным выполнением чрескожного вмешательства.
Основная гипотеза - надо смотреть, как такое вмешательство влияет на размер инфаркта миокарда, который оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии. И, причём анализ выполняли у всех больных, и у больных ну особенно высокого риска. Это были больные с проксимаксимальной окклюзией левой передней нисходящей артерии и с кровотоком TIMI 0/1 степени. То есть, больные с особенно высоким риском развития большого крупноочагового инфаркта миокарда. И наблюдали потом в течение 6 месяцев за больными, которым выполняли контрпульсацию и у которых не выполняли. Вот метод, который применялся для оценки размеров инфаркта миокарда - это магнитно-резонансные томографии, которые, к сожалению, в наших клиниках тоже не всегда доступны для оценки функции и морфологических изменений сердца. На сегодняшний день, это конечно золотой стандарт в оценке повреждения миокарда, в том числе и количество, которое использовалось в этом исследовании.
И вот что получили, оказалось, что размер инфаркта миокарда у больных, которым выполняли контрпульсацию и не выполняли, статистически значимо не различался. И в подгруппе больных с особенно высоким риском или высокой вероятностью развития крупноочагового инфаркта миокарда тоже никакой разницы в размере инфаркта миокарда – не было. Ну, возникает вопрос, почему это так? В эксперименте на животных получилось, а здесь – нет. Ну, в эксперименте на животных получилось, потому что там внутриаортальную баллонную контрпульсацию начинали через час после восстановления кровотока. То есть, час перевязывали коронарную артерию, час была ишемия и после этого применяли баллонную контрпульсацию. То есть, по-видимому, вот это вмешательство, оно может уменьшить размер инфаркта миокарда, если оно применяется в течение часа. А, в общем-то, больные чрескожные вмешательства выполнялись через 3 часа, то есть тогда, когда уже инфаркт миокарда произошёл.
Конечно, в такие сроки реперфузия эффективна и улучшает прогноз, но, в общем-то, инфаркт миокарда в эти сроки уже он, то есть, всё-таки вмешательство, оно может уменьшить размеры инфаркта миокарда, если это в течение вот этого первого золотого часа на восстановление кровотока. Наверное, по крайней мере, авторы вот таким образом объяснили отрицательный результат, который они получили. Так что, ну, ещё раз подчёркивается необходимость более ранней госпитализации, более раннего восстановления кровотока, особенно у больных с особенно высоким риском развития крупноочагового инфаркта миокарда и неблагоприятного исхода. Но, всё-таки, здесь не только отрицательный результат.
В ходе выполнения этого исследования в качестве, ну такого исследовательского поискового анализа предполагали оценивать и риск развития неблагоприятного исхода. Понятно, что в этом исследовании было всего чуть больше 300 больных, поэтому статистическая мощность этого исследования априорно недостаточна для того чтобы оценить влияние вмешательства на риск развития неблагоприятных клинических исходов. Но, тем не менее, в ходе выполнения этого поискового анализа, вы хорошо это видите по расхождению кривых Каплана-Мейера, все-таки отмечалась тенденция к снижению смертности в течение 6 месяцев. Так что можно предполагать, что если допустим, выборка была больше, то вот это различие снижения смертности, может быть, достигало бы статистической значимости. Но на сегодняшний день, всё-таки, исходя из этих данных, мы не можем рекомендовать использование внутриаортальных баллонов контрпульсации просто профилактически у больных крупноочаговым инфарктом миокарда, которым выполняется чрескожное вмешательство. Это не приводит к каким-то дополнительным преимуществам. По крайней мере, в отношении размеров инфаркта миокарда. Так что, внутриаортальная баллонная контрпульсация остается методом выбора у больных с нарушениями гемодинамики, с кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипертонией, ну, и собственно это записано в клинических рекомендациях.
Драпкина О.М.:: - То есть, ещё раз доказали то, что в общем-то знали.
Гиляревский С.Р.: - Ну, как сказать. Вот мне кажется это очень важно, потому что вокруг метода возникает миф. И, если метод где-то работает, работал, то врачи интуитивно пытаются расширить этот метод, и считают, что он будет работать и в других ситуациях. Вот очень важно найти границу метода. Вот значение этого исследования в том, что оно показало. Тем более, что этот метод ну он не такой простой, всё-таки он требует структуризации и длительной имплантации катетеров бедренной артерии и сопряженным с этим риском кровотечений. Поэтому вот просто профилактическое у больных с высоким риском оно, наверное, не…. Хотя, наверное, границу этого риска можно искать.
Драпкина О.М.:: - Кривые-то разошлись сразу.
Гиляревский С.Р.: - Всё-таки кривые разошлись – да. И это, конечно, должно быть поводом для выполнения более крупного исследования, если есть таковая возможность. Так что, вот такие вот данные. Мы представили два исследования с отрицательными результатами, ну относительно, да. Но, тем не менее, вот они имеют очень большое значение для нашей практики. Не меньшее, может быть, значение, чем те исследования, которые получают положительный результат. Я надеюсь, что в следующей передаче, мы постараемся выбрать из тех событий, которые были в Париже на европейском конгрессе, выбрать те, в которых всё-таки положительный результат. Потому что, мы должны с вами чередовать, рассматривать отрицательные результаты и положительные результаты, чтобы не туманно было всё-таки ощущение того, что доказательные кардиологии движется всё-таки вперёд. Не только на месте, но и вперёд. Хотя, ещё раз подчеркну, отрицательные результаты имеют своё значение для выработки тактики. Но эмоционально они, конечно, воспринимаются всегда не так, как исследования с положительным результатом.
Драпкина О.М.:: - Ну что же, Сергей Руджерович. Сегодня вот действительно порцию раздумий, я думаю, получили доктора, которые сегодня нас смотрели, я, естественно, как обычно после встреч с Вами. Ну и будем ждать следующей среды.
Гиляревский С.Р.: - Да, и будем ждать, наверное, комментариев, писем в чате.
Драпкина О.М.:: - Да, это очень важно.
Гиляревский С.Р.: - Пишите, потому что для нас очень важно ваше мнение и реакция.
Драпкина О.М.:: - И выбор тематики всё-таки, да? Ну, потому что ведь очень много, так сказать, исследований, которые можно было бы какие-то вопросы интересные для аудитории. Может более подробно и самим вникнуть.
Гиляревский С.Р.: - И конечно вопросы, вот по тем темам, о которых мы рассуждали. Для нас очень важны ваш отклик, ваши вопросы, потому что это должно быть.
Драпкина О.М.:: - Пожалуйста, пишите, давайте будем взаимодействовать и до следующей среды. До свидания!
Гиляревский С.Р.: - До свидания!