Последние годы ознаменовались существенным прогрессом в медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ). Так, для клинической практики стали доступны несколько новых классов препаратов. В то же время существуют определенные проблемы, связанные с переносом результатов рандомизированных клинических исследований в реальную клиническую практику. В связи с чем 6 марта 2020 года в кампусе Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA, USA) состоялась встреча, участниками которой были пациенты, врачи, исследователи, представители FDA, индустрии и регуляторы, целью которой стало обсуждение алгоритмов принятия решений, которые могли бы использоваться в практике и при планировании исследований среди пациентов с ХСНнФВ [1].
Далее, мы кратко остановимся на ключевых положениях, обобщающих данные последних рандомизированных клинических исследований в области ХСНнФВ, а также возможных алгоритмах переноса данных этих исследований в реальную клиническую практику, предложенных экспертами на этой встрече.
Прежде, чем перейти к обсуждению возможных способов принятия решений по поводу назначения той или иной терапии, стоит вспомнить ключевые исследования, а также их результаты, ставшие в целом основанием для создания подобного документа.
Итак, первым из них является опубликованное в 2014 г. исследование PARADIGM-HF [2], исследуемым препаратом в котором был сакубитрил/валсартан. Напомним, что исследование закончилось положительно. Причем препарату удалось продемонстрировать преимущество не только по комбинированной конечной точке, включившей смерть от сердечно-сосудистых причин и госпитализации по поводу сердечной недостаточности, но и снижение риска наступления каждой из ее компонент и даже смерти от всех причин.
Далее, два исследования, в которых тестируемыми препаратами были представители класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (дапаглифлозин и эмпаглифлозин) – DAPA-HF (2019 г.) [3] и EMPEROR-Reduced (2020 г.) [4]. Оба препарата продемонстрировали статистически значимое снижение риска наступления комбинированного показателя, а дапаглифлозин снижал и риск смерти от всех причин.
И, наконец, самыми последними исследованиями являются VICTORIA (2020 г.) [5] и GALACTIC-HF (2020 г.) [6] – в каждом из них продемонстрировано хотя и небольшое, однако статистически значимое снижение риска наступления комбинированной точки, включившей сердечно-сосудистую смерть и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Эксперты отметили, что одним из ключевых вопросов в переносе результатов этих исследований в реальную клиническую практику является последовательность назначения определенной терапии. Так, если ранее, большинство новых препаратов для лечения ХСНнФВ тестировались уже на фоне продемонстрировавшей эффективность терапии (например, бета-блокаторы тестировались у пациентов, уже принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и т.д.), то сейчас несколько исследований выполнены практически одновременно, что не позволяет дать однозначный ответ на вопрос о «верной» последовательности назначения новой терапии пациентам с ХСНнФВ. Так, например, несмотря на то, что исследование PARADIGM-HF окончилось чуть раньше остальных, только 11-20% участников исследований DAPA-HF, EMPEROR-Reduced и VICTORIA принимали сакубитрил/валсартан.
Авторами документа было предложено 4 варианта определения наиболее оптимального «дополнительного» (помимо терапии бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокатора рецептора ангиотензина II и антагониста минералокортикоидных рецепторов) препарата или их комбинации для пациентов с ХСНнФВ:
1. Подход, основанный на определения соответствия пациента критериям включения в то или иное исследование. Так, эксперты отметили, что критерии включения в перечисленные исследования несколько отличались. Например, отрезным значением фракции выброса было ≤40% в исследованиях с ингибиторами натрий глюкозного котранспортера 2 и сакубитрил/валсартаном, ≤45% в исследовании с верицигуатом (VICTORIA) и ≤35% в исследовании с омекамтив мекарбилом (GALACTIC-HF). В то же время, по мнению авторов, подобный подход может быть слишком «ограниченным» и затруднить доступ пациентов к терапии, которая потенциально могла бы принести им пользу.
2. Подход, основанный на оценке сопутствующих заболеваний/клинического статуса пациента. Так, например, для пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, предпочтительным может быть назначение ингибиторов натрий глюкозного котранспортера 2. Для пациентов с застойными явлениями или рефрактерной гипертонией – ингибиторами натрий глюкозного котранспортера 2 или сакубитрил/валсартана ввиду способности этих препаратов к натрийурезу и некоторому снижению артериального давления. Для пациентов с повторяющимися госпитализациями – верицигуата, так как в исследование VICTORIA включались пациенты с недавним эпизодом ухудшения течения ХСНнФВ. А для пациентов со склонностью к гипотонии – омекамтив мекарбила из-за его механизма действия, потенциально улучшающего сократительную способность миокарда.
3. Подход, основанный на результатах анализа подгрупп основных исследований. Безусловно, эксперты отметили, что в целом к анализу подгрупп следует относиться очень осторожно ввиду недостаточной мощности исследований для подобных сравнений. В качестве примеров подобного подхода приведено отсутствие эффектов верицигуата у пациентов, значения NTproBNP которых находились в верхнем квартиле.
4. Подход, основанный на отслеживании улучшения биомаркеров. Эксперты отметили, что подобный подход требует дальнейшего изучения, так как терапия, основанная на оценке биомаркеров не продемонстрировала свою эффективность в лечении пациентов с ХСНнФВ (исследование GUIDE-IT [7]), а, например, дапаглифлозин, несмотря на умеренное снижение NTproBNP снижал риск не только комбинированного показателя, но и смерти от всех причин, что свидетельствует о возможной диссоциации биохимических и клинических эффектов препарата.
Подводя итог своим рассуждениям, авторы документа подчеркнули, что «правильная» последовательность назначения новых препаратов при ХСНнФВ требует дальнейшего изучения. Однако уже сегодня очевидно, что, во-первых, терапия ХСНнФВ является комбинированной и должна включать как минимум 4 препарата, влияющих на 5 патофизиологических мехинизмов (адренергическая блокада, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ингибитование неприлизина и натрий глюкозного котранспортера 2), и, во-вторых, даже при невозможности достижения целевых доз этих препаратов следует стремиться к их назначению в максимально переносимой пациентом дозе.
Источники:
1. Bhatt AS, et al. JACC Heart Fail. 2021;9(1):1-12.
2. McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.
3. McMurray JJV, et al. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
4. Packer M, et al. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-1424.
5. Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.
6. Teerlink JR, et al. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2025797.
7. Felker GM, et al. JAMA. 2017;318(8):713-720.