Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SERAPHIN.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является тяжелым заболеванием, приводящим к правожелудочковой недостаточности, которая в свою очередь очень быстро прогрессирует, не смотря на проводимую терапию, приводя к смертельному исходу.
В настоящее время клинические исследования проходят такие новые препараты, как антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы, простациклин и его аналоги, которые показали свою эффективность в лечении ЛАГ при коротком сроке наблюдения (12-16 недель), которая оценивалась по результату теста с 6-минутной ходьбой. Однако, последние гайдлайны говорят о том, что эффективность этих препаратов должна быть оценена по таким конечным точкам, как заболеваемость и смертность.
Одним из новых препаратов в лечении ЛАГ является мацитентам (двойной антагонист рецепторов эндотелина), его эффективность и безопасность изучалась в долгосрочном исследовании SERAPHIN, результаты которого были недавно опубликованы.
Цель
Оценить эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ.
Материалы и методы
Исследование проходило в 151 медицинских центрах в 39 стран мира с мая 2008 по март 2012 года. Критериями включения являлись пациенты старше 12 лет с идиопатической или наследственной легочной артериальной гипертензией, ЛАГ, резвившейся при системных заболеваниях соединительной ткани, ВИЧ-инфекции, как следствие приема лекарственных препаратов или отравления токсинами и как результат наличия врожденных системно-легочных шунтов. Наличие легочной гипертензии подтверждалось по данным катерного исследования правых отделов сердца. Также все пациенты перед началом исследования проходили тест с 6-минутной ходьбой с последующей оценкой по NYHA (в исследование включались пациенты с II, III и IV функциональными классами). Всего в исследование было включено 742 пациента: 250 пациентов – группа контроля – плацебо, 250 получали мацитентан в дозе 3 мг в день и 242 пациента – 10 мг мацитентана в день.
В ходе исследования всем пациентам через 3 и 6 месяцев от начала исследования и затем каждые 6 месяцев проводился тест с 6-минутной ходьбой.
Первой конечной точкой оценки после начала лечения являлось развитие любого события, связанного с ЛАГ (прогрессирование ЛАГ, начало внутривенного или подкожного введения простаноидов, выполнение трансплантации легких и предсердной септостомии) или смерть пациента.
Прогрессирование ЛАГ оценивалось по наличию всех трех критериев: уменьшение дистанции, которую пациент мог пройти за 6 минут более чем на 15% по сравнению с исходной, подтвержденное повторным тестом, проведенным в другой день в течение 2 недель от первого; усиление симптомов правожелудочковой недостаточности, которые не поддавались коррекции при приеме оральных диуретиков; необходимость в назначении дополнительных лекарств, применяемых при ЛАГ.
Второй конечной точкой исследования являлись: изменение дистанции, которую пациент мог пройти за 6 минут по сравнению с исходной через 6 месяцев от начала исследования; уменьшение функционального класса хронической сердечной недостаточности по NYHA через 6 месяцев; смерть, причиной которой являлась ЛАГ; госпитализация по поводу ЛАГ после окончания курса терапии; смерть по отличной от ЛАГ причине после окончания исследования.
Безопасность препарата оценивалась по наличию побочных эффектов, развившихся в ходе исследования и через месяц после окончания исследования или по изменению лабораторных показателей (уровень АЛТ, АСТ и гемоглобина оценивались каждый месяц во время исследования и через 28 дней после его завершения).
Результаты
287 пациентов за период исследования (в среднем 115 недель) имели события, относящиеся к первой и второй конечным точкам исследования: 116 пациентов (46.4%) в группе плацебо, 95 пациентов(38.0%) в группе, получавших 3 мг мацитентана в день и 76 (31.4%) в группе пациентов, получавших 10 мг мацитентана.
Прогрессирование ЛАГ было самым частным событием в оценке первой конечной точке исследования. HR в группе приема 3 мг мацитентана по сравнению с группой плацебо составил 0,70 (97.5% CI: 0.52-0.96; P=0.01) и 0,55 (97,5 CI: 0.39-0.76; P<0.001) в группе пациентов, принимавших 10 мг мацитентана в день в сравнении с контрольной группой.
Смерть или госпитализация в стационар, причинами которых являлась ЛАГ, была у 84 пациентов (33.6%) из контрольной группы, у 65 (26.0%) из группы, принимавшей 3 мг мацитентана и у 50 больных (20.7%) в группе, где доза мацитентана составляла 10 мг. HR в группе приема 3 мг мацитентана по сравнению с группой плацебо составил 0,67 (97.5% CI: 0.46-0.97; P=0.01) и 0,50 (97,5 CI: 0.34-0.75; P<0.001) в группе пациентов, принимавших 10 мг мацитентана в день в сравнении с контрольной группой.
В ходе исследования оценивались результаты теста с 6-минутной ходьбой. Через 6 месяцев от начала исследования в группе плацебо дистанция, которую могли пройти пациенты в течение 6 минут, уменьшилась на 9,4 м. В группе же приема 3 мг мацитентана она увеличилась на 7,4 м в сравнении с исходной (терапевтический эффект 3 мг мацитентана против плацебо 16,8 м; 97.5% CI: 2.7-36.4; P=0.01), а у пациентов, получавших 10 мг препарата, расстояние увеличилось на 12,5 м (терапевтический эффект 10 мг мацитентана против плацебо 21,9 м; 97.5% CI: 3.2-40.8; P=0.008). При этом положительные изменения функционального класса по NYHA через 6 месяцев по сравнению с исходным было у 13% пациентов в группе плацебо, у 20% пациентов, которые принимали 3 мг мацитентана (P=0.04) и у 22%, получавших 10 мг исследуемого препарата (P=0.006).
Оценка безопасности мацитентана
У 31 (12.4%) пациента из группы плацебо, 34 (13.6%) из группы, пациенты которой получали 10 мг мацитентана и 26 пациентов (10.7%), где препарат назначался в дозе 3 мг, было отмечено развитие побочных эффектов. При этом повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в три раза и периферические отеки были зафиксированы во всех 3 группах, тогда как в группе пациентов, принимавших мацитентан, достоверно чаще развивались назофарингит, головная боль и анемия.
Выводы
Результаты рандозизированного двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования SERAPHIN показали существенное уменьшение заболеваемости и смертности на фоне приема мацитентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией.
Госпитализация в группе пациентов, принимавших мацитентан была ниже, чем в группе плацебо.
У пациентов, получавших мацитентан, отмечалось улучшение показателей теста с 6-минутной ходьбой и положительная динамика в изменении функционального класса хронической сердечной недостаточности по NYHA.
Необходимо отметать, что такой побочный эффект как периферические отеки, является общим для всех антагонистов рецепторов эндотелина, к которым относится мацитентан, тогда как снижение уровня гемоглобина было зафиксировано только при его применении. Необходимо помнить о том, что назофарингит, головная боль и анемия в группе пациентов, принимавших мацитентам, встречались чаще, чем в группе плацебо.
Источник: Tomás Pulido, M.D., Igor Adzerikho, M.D., Richard N. Channick, M.D., Marion Delcroix, M.D., Nazzareno Galiè, M.D., Hossein-Ardeschir Ghofrani, M.D., Pavel Jansa, M.D., Zhi-Cheng Jing, M.D., Franck-Olivier Le Brun, M.Sc., Sanjay Mehta, M.D., Camilla M. Mittelholzer, Ph.D., Loïc Perchenet, Ph.D., B.K.S. Sastry, M.D., Olivier Sitbon, M.D., Rogério Souza, M.D., Adam Torbicki, M.D., Xiaofeng Zeng, M.D., Lewis J. Rubin, M.D., and Gérald Simonneau, M.D. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369:809-818August 29, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1213917.