Повышают ли статины риск врожденных пороков развития?

Введение
Статины относятся к наиболее часто назначаемым лекарственным препаратам для лечения гиперлипидемии.

Результаты исследований на животных продемонстрировали, что статины обладают потенциальным тератогенным эффектом в высоких дозах за счет нарушения биосинтеза холестерина у развивающегося плода [1]. В связи с этим использование статинов во время беременности встречается очень редко и об их влиянии на развитие плода у людей известно очень мало. К примеру, обзор, посвященный применению статинов во время первого триместра беременности показал, что липофильные статины могут повышать риск развития аномалий лимба и центральной нервной системы (ЦНС) [2, 3]. В то же время в исследовании National Birth Defects Prevention Study не было выявлено похожих дефектов развития [4]. А мета-анализ, включавший в себя небольшое число контролируемых клинических исследований (6 работ, 618 женщин), не продемонстрировал увеличения риска врожденных пороков развития, хотя доверительный интервал был очень широким (относительный риск 1.15, 95% CI 0.75-1.76) [5].

Нужно помнить о факторах риска кардиоваскулярных заболеваний: гиперхолестеринемии, сахарного диабета, артериальной гипертензии и ожирения, распространённость которых увеличивается у женщин репродуктивного возраста. Это ведет к повышению числа лекарственных назначений, в том числе и статинов. Поэтому очень важно оценить безопасность данных препаратов у молодых женщин, так как практически половина беременностей не являются планируемыми. Не нужно забывать и о потенциальном положительном влиянии статинов во время беременности. В частности несколько преклинических исследований продемонстрировали превентивное действие препаратов в отношении преэклампсии (за счет плейотропного эффекта на эндотелиальную функцию и воспаление (исследования с правастатином)).

С целью выявления ассоциации между применением статинов в первом триместре беременности и риском врожденных пороков развития, было проведено широкое когортное исследование.

Материал и методы
При использовании базы данных из 46 штатов США при помощи Medicaid Analytic eXtract была создана когорта из женщин в возрасте 12-55 лет, которые родили живых детей. Из исследования были исключены женщины, которым во время беременности назначали тератогенные препараты: литий, антинеопластические препараты, ретиноиды, талидомид и те, у чьих детей были выявлены хромосомные аномалии. В исследовании оценивали назначение статинов (симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, цервистатин, розувастатин) в течение первых 90 дней беременности. Контрольную группу составили женщины, которым не назначали статины в первом триместре беременности.

Первичной конечной точкой исследования являлись диагностированные врожденные пороки развития у младенцев. Орган специфичные мальформации были разделены на пороки ЦНС: глаз, ушей, шеи и лица; сердца; дыхательной системы; развитие волчьей пасти и пороков губ; желудочно-кишечного тракта; мочеполовой системы; скелета и мышечной системы. Результаты В первую когорту было включено 886 996 беременных, из них 1152 (0.13%) женщин получали статины во время первого триместра беременности. Самыми часто назначаемыми статинами были аторвастатин (n=538), симвастатин (n=319), ловастатин (n=132). Были выявлены несколько важных базовых характеристик между женщин, которые получали статины и нет. Женщины, которым назначали препараты были старше, чаще были афроамериканками и чаще имели сопутствующие заболевания (в частности, сахарный диабет – 45.1%). Также им чаще назначали антигипертензивные препараты, инсулин, оральные противодиабетические препараты. Врожденные пороки развития были выявлены в 73 случаях (6.34%) при применении статинов и в 31 416 (3.55%) , когда они не назначались (относительный риск, 1.79 (95% CI 1.43-2.23).

После учета фактора сахарного диабета, риск уменьшился (относительный риск, 1.34, 1.07-1.68). Учет еще нескольких факторов, потенциально влияющих на показатель, позволили сравнять риски развития пороков развития на фоне назначения статинов и в их отсутствии (1.04, 0.79-1.37). Анализ орган специфичных пороков развития выявил повышение риска развития пороков ЦНС и сердца на фоне применения статинов во время беременности (3.04 (1.27-7.30) и 3.05 (2.30-4.03), соответственно), но после учета факторов, влияющих на данный показатель, статистически значимых различий выявлено не было.

Заключение
Результаты настоящего анализа не выявили значительного тератогенного эффекта от назначения статинов в первом триместре беременности. Однако необходимо проведение новых исследований, призванных оценить эффект от более длительного применения статинов, а также их влияния на другие неонатальные исходы.

Источник: Brian T Bateman, Sonia Hernandez-Diaz, Michael A Fischer, Ellen W Seely, Jeffrey L Ecker, Jessica M Franklin, Rishi J Desai. Cora Allen-Coleman, Helen Mogun, Jerry Avorn, Krista F Huybrechts. Statins and congenital malformations: cohort study. BMJ 2015;350.

Литература
1. Edison RJ, Muenke M. Mechanistic and epidemiologic considerations in the evaluation of adverse birth outcomes following gestational exposure to statins. Am J Med Genet Part A2004;131:287-98.
2. Edison RJ, Muenke M. Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure. New Engl J Med2004;350:1579-82.
3. Edison RJ, Muenke M. Gestational exposure to lovastatin followed by cardiac malformation misclassified as holoprosencephaly. New Engl J Med2005;352:2759.
4. Petersen EE, Mitchell AA, Carey JC, Werler MM, Louik C, Rasmussen SA. Maternal exposure to statins and risk for birth defects: a case-series approach. Am J Med Genet Part A2008;146A:2701-5.
5. Zarek J, Koren G. The fetal safety of statins: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can2014;36:506-9.

Подготовила: Евсютина Ю.В.